NPTXR抑制肿瘤免疫应答的机制及其在肿瘤免疫治疗中的应用

Cancer immunotherapy has shown great clinical benefit in several types of cancers recently. It provided new approaches for cancer treatment. These remarkable successes of immunotherapies generated tremendous enthusiasm in the cancer immunotherapy field. However, only a few immunotherapeutic approaches and drugs are available in clinic due to limited understanding of the complicated mechanism of cancer immune suppression. Moreover, only a small group of patient responded to immunotherapy. These unknown mechanisms severely inhibit the effect of current therapies as well. In order to improve the effect of immunotherapy, it is necessary to systemically study mechanisms of cancer immune suppression, thus identifying new targets and developing new therapies. We established a platform for high throughput screening of immunotherapeutic targets in vivo. A number of targets were identified by using this novel technology, in which Nptxr, an excellent target, is selected for further study in this project. We will elucidate the molecular mechanism of Nptxr in cancer immune suppression. New cancer immunotherapies targeting Nptxr will further be developed.

近年来，肿瘤免疫疗法在临床上取得了巨大的成功，为肿瘤治疗提供了新的方法和思路。但是，现有的免疫治疗方法和药物数量仍然非常有限；并且还只能对一部分患者有比较好的治疗效果。这主要是由于我们对肿瘤抑制免疫应答的复杂机制缺乏了解。这些尚未明晰的机制强烈抑制了现有方法和药物的治疗效果。因此系统地研究和阐明肿瘤的免疫抑制机制，是建立和开发肿瘤免疫治疗的新方法和新药物所必须的。本研究以申请人2014年发表在Nature的体内高通量免疫治疗靶标筛选为基础，挑选了Nptxr这个新的免疫治疗靶标，将深入阐明它对肿瘤免疫抑制的机制，并建立和开发靶向Nptxr的治疗新方法与药物。本项目申请人在美国著名医学院和癌症中心学习和工作了多年，长期从事肿瘤免疫学和肿瘤免疫治疗研究，具有独立设计, 组织执行和完成本课题的全面能力，2014年通过中山大学“百人计划二期”引进全职回国工作，2015年入选中组部“青年千人计划”。

肿瘤免疫疗法近年来在临床上取得了显著的疗效。但是，目前免疫治疗只在一部分患者中表现出了较好的治疗效果。这主要是由于肿瘤微环境抑制了抗肿瘤免疫反应的形成。我们前期研究发现Nptxr可能参与了T细胞的免疫抑制，是一个新的免疫治疗靶标。在本研究中，我们发现Nptxr通过调节细胞因子信号，参与抑制T细胞的功能。通过shRNA在OT-I细胞中敲低Nptxr显著增强了其治疗B16-OVA肿瘤的效果。同时, NPTXR在肿瘤中的高表达与患者的不良预后相关，表明阻断NPTXR是一个潜在的肿瘤免疫治疗方法。随后我们在人的CD19 CAR载体中导入表达NPTXR shRNA的组件，实现了在高效敲低NPTXR的同时，保持了CAR的表达。动物实验表明，敲低NPTXR显著增强了CD19 CAR-T细胞的治疗效果。为了进一步将NPTXR shRNA应用到髓系白血病的肿瘤中，我们建立了靶向CCL-1的CAT-T细胞治疗方案。NPTXR的敲低显著增强了CCL-1 CAR-T细胞的治疗效果。总的来说，本研究证明了NPTXR通过抑制T细胞功能参与肿瘤免疫抑制，在CAR-T, TCR-T细胞治疗中，敲低NPTXR能够有效提高这些过继性T细胞治疗的效果。