DGKa在肿瘤细胞与免疫细胞中的不同功能及其在肿瘤免疫治疗的应用

Immunotherapy has achieved a significant efficacy in a variety of tumors and cured a part of patients with metastatic tumors. It has become one of the main directions of cancer treatment. However, the response rates of current immunotherapies are not as expected. For example, the response rate of PD-1 antibody, the most prominent immunotherapy, is only about 20-40%. It is well accepted that combination therapy is able to improve the efficacy of immunotherapy in a relatively short period. We discovered DGKa as an effective immunotherapy target by an in vivo high throughput screening. A number of recently published studies also suggested that DGKa might mediate the resistance of immunotherapy. Moreover, we recently found that DGKa promotes the development of cancer and significantly affects prognosis in colon cancer patients. Therefore, DGKa is a dual target which can both enhance anti-tumor immunity and inhibit tumor growth. It is a perfect target for combinations with existing immunotherapies. In this study, we will elucidate the different mechanisms of DGKa in immune resistance and tumor growth. The effect of targeting DGKa and its combination with existing therapies will be further evaluated. A new method of immunotherapy with high efficacy will be established.

免疫治疗目前已经在多种肿瘤上取得了显著的疗效，并成功治愈了一部分晚期患者，成为了肿瘤治疗的主要方向之一。然而，现有免疫疗法的反应率并不高，其中疗效最为突出的PD-1抗体也只有20-40%的反应率。如何提高免疫治疗的效果是目前急需解决的问题。联合治疗是能够在相对较短的时间内提高治疗效果的最佳策略。我们的前期研究结果发现DGKa是一个很好的免疫治疗靶标，既往的研究也提示DGKa可能介导了免疫治疗的抵抗和耐药，并且最近我们还发现DGKa在肿瘤细胞中和免疫细胞中的表达均与肠癌患者不良预后显著相关。因此DGKa是一个双重靶标，靶向DGKa既可以增强抗肿瘤免疫反应，降低免疫治疗抵抗，又能够抑制肿瘤生长，非常适合与现有免疫治疗方法进行联合。在本研究中，我们将深入阐明DGKa调节免疫细胞和肿瘤细胞的不同机制，评价靶向DGKa以及其与现有免疫治疗进行联合的治疗效果，建立高效的免疫治疗新方法。

虽然以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在临床上表现出了显著的治疗效果，但是，耐药现象也普遍存在，严重影响了其临床应用。为了阐明其耐药的机制并提高治疗效果，我们利用不同免疫原性的小鼠肿瘤细胞系构建了PD-1抗体耐药动物模型。我们发现在耐药的发生发展过程中，往往伴随着T细胞的功能失活，表现为细胞表面耗竭相关分子的高表达，以及抗肿瘤效应细胞因子分泌的下降。RNA测序分析同样发现抗肿瘤T细胞在PD-1抗体耐药后出现明显的功能失活。进一步分析发现DGKA在这些失活T细胞中的表达量显著上调，提示DGKA可能诱导了PD-1抗体耐药过程中的T细胞耗竭。通过小分子抑制剂Ritanserin阻断DGKA显著延缓T细胞的耗竭，提高了T细胞的功能，并且与PD-1抗体联用时具有显著的协同效应。另外，我们研究发现DGKA除了在耗竭T细胞中高表达，也在肿瘤细胞中高表达。通过shRNA敲低或小分子抑制剂阻断DGKA，均可明显抑制肿瘤增殖。RNA测序及基因富集分析显示DGKA通过AKT/CDK信号通路调控细胞周期，从而影响肿瘤生长。我们的研究结果表明，DGKA在免疫细胞和肿瘤细胞中具有双重作用，在T细胞中负调控T细胞的功能，而在肿瘤细胞中则正向调控肿瘤细胞的增殖。通过小分子抑制剂阻断DGKA，既可激活T细胞的抗肿瘤免疫反应，又可抑制肿瘤本身的生长。将DGKA抑制剂与PD-1抗体联用，具有显著的协同效应。总的来说，本研究阐明了DGKA介导的T细胞耗竭是PD-1抗体耐药的重要机制，并发现通过小分子抑制剂阻断DGKA既可以提高T细胞的功能，还可以抑制肿瘤本身的增殖，为肿瘤治疗提供了新的联合方案。