SHP2变构抑制剂在肿瘤免疫治疗中的作用及机制研究

Protein tyrosine phosphatase SHP2 has been shown to be closely related to the development of a growing variety of tumor types. SHP2 regulates cell growth and differentiation through RAS / MAPK pathway, and has been involved in PD-1 signaling in tumor immunotherapy. However, the role of SHP2 in tumor immune regulation is not yet clear. Therefore, this project aims to reveal the mechanism of SHP2 regulating T cell activation in tumor microenvironment by analyzing T cell receptor-induced tyrosine phosphorylation dynamics and immune response changes under SHP2 inhibitor treatment. The SHP2 allosteric inhibitor has recently been developed by our group, it inactivates SHP2 by locking SHP2 in a self-inhibiting state. It could be used as a chemical probe to confirm the role of SHP2 in regulating tumor immune process. Further, single-cell sequencing will be conducted to clarify the molecular mechanism of SHP2 regulating different types of immune cells in tumor microenvironment. This will demonstrate the potential value of SHP2 inhibition in future tumor immunotherapy, as well as the establishment of theoretical foundation for the development of new therapeutic agents targeting tumor-immunotherapy in our country.

磷酸酶SHP2已被证实与多种肿瘤的发生发展密切相关。SHP2不仅通过RAS/MAPK通路调节细胞的生长分化，还与肿瘤免疫治疗领域最热门的PD-1信号途径有关。但是，目前SHP2在肿瘤免疫调控中的具体作用机制尚不明确。本研究运用最近自主研发的能够将SHP2锁在自抑制状态而失活的新型变构抑制剂，通过比较SHP2抑制剂组与对照组肿瘤浸润淋巴细胞的分型、TCR通路相关蛋白磷酸化水平等免疫反应，揭示SHP2调控肿瘤微环境内T细胞免疫应答的重要功能分子事件。进一步以此抑制剂为探针，通过单细胞测序等肿瘤免疫新兴的研究方法，阐明SHP2调控肿瘤微环境内不同类型免疫细胞的分子机制，确证SHP2作为抗肿瘤免疫药物靶点的可行性，同时也为开发具有自主知识产权的新型肿瘤免疫治疗药物奠定理论与实验基础。

蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在生长因子受体下游的信号转导过程中起重要作用，是第一个被报道的致癌磷酸酶。SHP2主要通过激活Ras/MAPK通路调节细胞的存活和增殖，它也参与调节T细胞中的免疫检查点通路如PD-1和BTLA。SHP2突变与努南综合征在内的发育障碍性疾病密切相关，其失调带来的通路异常也出现在包括白血病、乳腺癌及肺癌等多种癌症的发生发展中。.我们在该项目中，1）前期侧重研究SHP2在肿瘤免疫中的作用机制，以高效高选择性SHP2变构抑制剂作为切入点，发现SHP2抑制剂可促进T细胞活化、增强CD8+T杀伤活性并抑制肿瘤生长，与PD-1抗体具有协同抗癌作用，揭示了SHP2在肿瘤免疫中的重要作用，进一步验证了SHP2作为抗癌治疗靶点的可行性。2）后期结合在活化T细胞中观察到的SHP2相分离现象，以此为研究重点深入理解SHP2相关疾病突变的相分离紊乱机制。发现SHP2突变会促进异常相分离出现，进而促进酶活性提升及下游MAPK通路激活。SHP2相分离的强弱程度与蛋白开放构象趋势一致，由催化域之间的静电相互作用介导，并可受到变构抑制剂的调节。3）SHP2研究从全新角度阐明了酶活性之外的SHP2失调的分子机制，并证明SHP2蛋白的相分离是由保守的PTP催化域所介导，其他磷酸酶的PTP催化域表面也带有类似的电荷区域，通过相分离表征实验，确定SHP1等其他酪氨酸磷酸酶也具有相分离调节功能，进一步证明了磷酸酶相分离现象的普遍性，为后续磷酸酶领域的研究工作开拓新的方向。.我们的研究发现SHP2等蛋白的相分离功能在免疫调控、信号转导以及疾病发生中起重要作用，研究了SHP2变构抑制剂对于蛋白相分离能力的影响，该部分研究工作揭示了相分离被药物调控的可能性，我们之后的工作重点关注小分子药物靶向调控疾病相关的异常相分离。相分离是物理学概念，将物理概念引入到化学与生物学领域，对后续的药物研发工作具有重要的参考意义。