CKIP-1在动脉粥样硬化过程中的功能及分子机制研究

Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease.In atherosclerosis, the key initiating step is that the subendothelial accumulation of apolipoprotein B-containing lipoproteins leads to the recruitmet of monocytes, the cells of the immune system that give rise to macrophages. Macrophages derived from these recruited monocytes ingest the accumulated normal and modified lipoproteins, which transfrom them into the cholesterol-laden foam cells, triggering a series of inflammatory response. There is a growing understanding that macrophages play a very important role in the development of atherosclerosis.The proliferation，migration and polarization of macrophages influence plaque fate. Our recent results show that CKIP-1 was highly expressed in atherosclerotic lesions; the deficiency of CKIP-1 in mice macrophages enhanced foam cell formation in vitro; CKIP-1 regulated the proliferation and migration of macrophages. In this project, we plan to explore the function and molecular mechanism of CKIP-1 as a key regulator of macrophage proliferation and polarization in the development of atherosclerosis in cultured cells, animal models and clinical cases. The project will provide new insights to macrophage function and regulation in atherosclerosis as well as the novel role of CKIP-1 in the development of cardiovascular disease.

动脉粥样硬化是一种危害严重的慢性炎症疾病，其发生的关键步骤为脂蛋白在内皮下沉积，募集单核细胞分化为巨噬细胞，进而摄取脂蛋白转变为泡沫细胞、在动脉壁积累并分泌促炎因子，引发炎症反应。巨噬细胞在动脉粥样硬化发生过程的各个阶段都具有非常重要的作用，其增殖、迁移及极化都会影响斑块的发展，但其中的分子机制及调控分子还不完全清楚。我们近期发现：CKIP-1蛋白在动脉粥样硬化斑块中高表达，CKIP-1敲除小鼠来源的巨噬细胞体外形成泡沫细胞的能力增强；CKIP-1可以调控巨噬细胞的增殖、迁移。本项目拟在此基础上，在分子、细胞、动物模型、临床样本等多个层面，系统地研究CKIP-1作为巨噬细胞增殖及极化功能调控的关键因子、在动脉粥样硬化发生过程中的功能及调控机制。研究结果将为认识动脉粥样硬化发生过程中巨噬细胞的调控机制、阐明CKIP-1这一重要蛋白与心血管疾病的新关联提供新的科学依据。

动脉粥样硬化是一种危害严重的慢性炎症疾病，其发生的关键步骤为脂蛋白在内皮下沉积，募集单核细胞分化为巨噬细胞，进而摄取脂蛋白转变为泡沫细胞、在动脉壁积累并分泌促炎因子，引发炎症反应。巨噬细胞在动脉粥样硬化发生过程的各个阶段都具有非常重要的作用，但其中的分子机制及调控分子还不完全清楚。本项目在分子、细胞、动物模型、临床样本等多个层面，系统研究了CKIP-1对动脉粥样硬化发生过程中的功能及调控机制。研究首先发现CKIP-1在心脏泡沫细胞形成过程中被显著诱导表达，提示其可能参与泡沫细胞的调控，进一步的研究揭示CKIP-1抑制巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白的摄取进而抑制泡沫细胞的形成。结合生物信息学分析和体内外生化实验，发现CKIP-1特异下调脂蛋白摄取过程中发挥重要作用的清道夫受体LOX-1的表达，但不影响清道夫受体CD36和SR-A的表达。机制研究表明，CKIP-1通过偶联蛋白酶体激活因子REGγ促进对LOX-1上游转录因子Oct-1的降解，从而抑制LOX-1的转录，通过此机制，CKIP-1抑制泡沫细胞的形成。在高脂诱导的动脉粥样硬化小鼠模型中，敲除CKIP-1可显著促进动脉斑块的形成并增加斑块的不稳定性和炎症反应，并通过骨髓移植构建嵌合鼠模型验证CKIP-1缺陷引发的动脉粥样硬化过程加重主要依赖于骨髓细胞的效应。该研究发现了CKIP-1在调控巨噬细胞功能和动脉粥样硬化过程发挥重要生物学功能，并揭示了清道夫受体LOX-1及其转录因子Oct-1新的调节机制，有助于加深对动脉粥样硬化发生机理的认识，为探索动脉粥样硬化过程防治新思路提供了科学依据。