肥胖时RAS内在失衡致脂肪重塑的分子机制

肾素-血管紧张素系统(RAS)在心血管和代谢病中发挥重要作用，近年证实RAS.中存在内源性拮抗ACE/AngII/AT1R 的系统ACE2/Ang1-7/Mas, 脂肪组织也存在这两套RAS，.但肥胖时脂肪RAS 变化特征及拮抗RAS 对脂肪功能的影响尚不清楚。我们最近证实肥胖病.人和大鼠的内脏脂肪RAS 激活，予血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB） 能明显减少脂肪生成。我们提出肥胖时脂肪RAS 激活，打破了脂肪ACE/AngII/AT1R 和ACE2/Ang1-7/Mas 之间的内在平衡，导致脂肪细胞重塑和炎症反应，拮抗脂肪RAS 可恢复其内在平衡。为证实上述假设，本研究建立高脂诱导的肥胖性小鼠模型，从整体、细胞和分水平观察脂肪组织和脂肪细胞RAS 的变化特征，并明确干预脂肪RAS 能否改善其内在平衡，恢复脂肪细胞的功能。本研究可为肥胖相关性心血管及代谢病的治疗提供新的思路。

本课题按研究计划完成了对高脂膳食诱导肥胖动物模型的病理生理特征、脂肪病变特征、脂肪组织肾素－血管紧张素系统（RAS）组分、脂肪组织脂肪因子表达情况以及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)对高脂膳食诱导肥胖动物模型脂肪重塑影响的观察。本课题研究发现，高脂膳食诱导肥胖动物模型内脏脂肪量、脂肪细胞平均面积均显著增加，内脏脂肪血管紧张素Ⅱ浓度及血管紧张素原（AGT）、血管紧张素转换酶（ACE）、血管紧张素受体1（AT1）mRNA、血管紧张素受体1（AT1）蛋白的表达显著上调，RAS拮抗剂替米沙坦可显著降低内脏脂肪比例和脂肪面积。但由于在实验动物脂肪组织中未能检出血管紧张素转换酶2（ACE2）及血管紧张素Ⅱ受体（ATⅡ）mRNA表达，原计划探索通过ACE2途径调节脂肪重塑的研究内容需要进行调整，结合本课题研究中发现ARB可改善脂肪重塑，进一步观察了干预脂肪RAS对肥胖动物模型的脂肪过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)的影响及其与脂肪重塑的作用。同时，在实验研究基础上，开展了一项随机对照、双盲、双模拟临床干预注册研究（HOT-ACME， NCT00538486），对非糖尿病肥胖型高血压进行为期24周的治疗干预以评价ARB对内脏脂肪堆积的干预作用。本课题研究发现，肥胖可致实验动物脂肪重塑和RAS激活，而RAS抑制剂替米沙坦可通过激活PPARδ减轻脂肪重塑、降低肥胖型自发性高血压(SHR)大鼠血压（Hypertension, 55(4):869-879)，并在临床实践中证实ARB干预可改善肥胖型高血压患者糖代谢紊乱、降低尿微量白蛋白，ARB联合二甲双胍干预后改善内脏脂肪堆积、代谢紊乱及降低炎症因子（J Hypertens, 30(7):1430-1439）, 为通过干预RAS系统改善脂肪重塑防治肥胖型高血压提供了理论依据。.本课题研究结果已发表2篇SCI论文，撰写述评1篇（2012欧洲肥胖和难治性高血压共识声明解读。中国医学前沿杂志(电子版), 04(8): 56-59），并受邀发表国内学术会议专题报告3篇。