Pi16在肥胖导致脂肪组织ECM重塑中的作用及机制研究

The remodeling of the adipose tissue extracellular matrix (ECM) can lead to insulin resistance (IR) and obesity related metabolic diseases. Previous literature and our pilot studies have confirmed that obesity can lead to ECM remodeling in adipose tissue. Our bioinformatics analysis data，human and animal experiment results indicated that obesity may lead to ECM remodeling of adipose tissue through peptidase inhibitor 16 (Pi16). Some studies suggested that Pi16 can regulate ECM remodeling through TGF-β pathway or directly combining with MMP-2,which are the key regulators of ECM remodeling. Based on the literature reports and our pilot data , we put forward the following hypothesis: increased Pi16 could cause adipose tissue ECM remodeling induced by obesity through activating TGF-β signaling pathway and / or inhibiting MMP-2. In order to verify this hypothesis, we intend to carry out the following researches: 1）to confirm that Pi16 involved in obesity induced adipose tissue ECM remodeling; 2）to elucidate the mechanism of Pi16 mediated obesity relevant adipose tissue remodeling of ECM;3）to verify the association among Pi16，adipose tissue ECM remodeling and IR in human. This study would answer the scientific question whether obesity could lead to the remodeling of adipose tissue ECM through Pi16.It might provide a new therapeutic target for obesity relevant ECM remodeling.

脂肪组织细胞外基质（ECM）重塑可导致胰岛素抵抗（IR）及肥胖相关代谢性疾病。既往文献报道及我们前期研究证实：肥胖与脂肪组织ECM重塑存在因果关系。我们前期的生物信息学分析及实验数据提示，肥胖可能通过肽酶抑制剂16（Peptidase inhibitor 16，Pi16）导致脂肪组织ECM重塑。有研究提示Pi16可通过TGF-β通路，或直接与MMP-2结合，调控ECM重塑。由此提出假设：肥胖状态下，增加的Pi16通过激活TGF-β通路，和/或抑制MMP-2活性，导致脂肪组织ECM重塑。我们拟开展以下研究：①体内体外证实肥胖通过Pi16导致脂肪组织ECM重塑；②体外探讨Pi16介导肥胖相关脂肪组织ECM重塑的机制；③在已有人体标本中，验证Pi16与脂肪组织ECM重塑、IR的相关性。本课题将回答肥胖是否可通过Pi16导致脂肪组织ECM重塑这一科学问题，为肥胖相关ECM重塑的治疗提供新靶点。

背景：脂肪组织细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的合成与降解平衡被打破，ECM发生重塑（脂肪组织纤维化），脂肪细胞扩张受限，促使游离脂肪酸异位沉积，最终导致胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）及其相关的肥胖、糖尿病、高血压等多种慢性代谢病。肽酶抑制剂16（Peptidase inhibitor 16，Pi16）是一个含 460 个氨基酸的分泌蛋白，参与肿瘤、心肌纤维化及内皮细胞迁移等过程。本研究拟探讨Pi16在脂肪ECM重塑中的作用及潜在机制。.主要研究内容：本研究从人群、动物模型、细胞实验三个层次探讨了Pi16在脂肪ECM重塑中的作用及机制。通过人群和动物研究，在肥胖人群、减重术后患者、高脂喂养肥胖C57BL/6小鼠，以及胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）术后肥胖SD大鼠中，证实肥胖是否可通过Pi16导致脂肪ECM重塑。通过细胞实验，探讨Pi16导致脂肪ECM重塑的机制是否通过激活转化生长因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）和/或抑制基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)活性。.结果：（1）肥胖患者脂肪组织中存在过量的胶原沉积，伴有Pi16改变；肥胖C57BL/6小鼠模型中，脂肪组织ECM重塑与Pi16表达相关；（2）减重手术患者Pi16表达的改变与术前肥胖程度和血糖代谢有关；肥胖SD大鼠行RYGB术降低脂肪组织Pi16，改善脂肪重塑及胰岛素抵抗；（3）细胞水平上，PI16促进3T3-L1小鼠前脂肪细胞过量的胶原沉积，可能通过激活TGF-β1导致ECM重塑。.结论：Pi16可能通过激活 TGF-β1导致脂肪组织ECM 重塑。本研究为探讨Pi16在脂肪组织ECM重塑中的作用和机制奠定了基础。