Hepcidin在黑质铁代谢及帕金森病铁聚积中的作用研究

越来越多的证据表明黑质区铁异常沉积是帕金森病（PD）发病的关键因素之一，因此铁代谢相关蛋白分子的功能和调节成为研究PD病因及治疗的热点问题。Hepcidin是一种小分子多肽，除具有抗菌活性外，在机体铁代谢中也发挥着重要的调节作用，但其在黑质区的功能及是否参与了PD中铁在该脑区的沉积目前尚无研究。前期工作证实hepcidin的受体-铁转出蛋白ferroportin1（FP1）的表达变化参与了PD中黑质区的异常铁沉积，本研究将在葡聚糖铁或6-OHDA制备的动物模型及体外培养的原代细胞中，探讨hepcidin在黑质区神经元和神经胶质细胞上通过调节其受体FP1的表达影响细胞铁的转出功能，直接参与该脑区的铁代谢过程；并且证实其可能作为改善黑质区铁异常沉积的作用靶点，从而为铁异常沉积参与帕金森病提供更加详实和可信的证据，并为hepcidin拮抗剂用于PD的治疗提供有价值的理论和实验依据。

黑质区铁异常沉积是帕金森病（PD）发病的关键因素之一，本项目主要研究了铁代谢的重要调控分子hepcidin在多巴胺能神经元铁聚积中的作用。研究结果显示铁、白介素1β和肿瘤坏死因子α都可诱导多巴胺能神经元中hepcidin的表达上调，铁转出蛋白ferroportin1（FPN1）的表达下调，进而导致PD中黑质区的铁聚积和神经元死亡。高铁还可诱导小胶质细胞释放炎性因子明显增加，通过上述途径加剧神经元中的铁聚积，并由此导致恶性循环。6-羟基多巴胺可诱导星形胶质细胞中hepcidin的表达降低，其受体FPN1水平上调，铁转出功能增强，这可能是氧化应激状态下星形胶质细胞的一个保护性反应。FPN1的高表达可明显增强细胞的铁转出过程，降低细胞内铁水平，减少活性氧物质的生成和恢复线粒体跨膜电位差，因此减轻铁的细胞毒性作用。在PD病人颞叶皮层中铁含量降低，铁转运相关蛋白二价金属离子转运体1（DMT1）、FPN1、转铁蛋白受体1（TfR1）和铁调节蛋白IRP1均表达下调，但hepcidin mRNA水平未见变化。这些结果提示hepcidin在黑质区神经元和神经胶质细胞上通过调节其受体FPN1的表达影响细胞铁的转出功能，直接参与该脑区的铁代谢过程。Hepcidin可能作为改善黑质区铁异常沉积的作用靶点，为寻找PD新的治疗方案提供一定的理论和实验依据。