DNA甲基化改变在精子形成过程中的机制研究

Male infertility is a common problem affecting 1 in 20 men. Despite voluminous research in the field, however, the underlying causes are still unknown in many cases. Recently, we identified hyper-acetylation of histone H3 at specific lysine residues in a spatial and temporal specific manner, which indicated a potential role in spermatid elongation, reconstitution of chromatin structure and condensation during spermiogenesis. Interestingly, our new data revealed that, during this period, DNA hypomethylation occurred on specific sites, and correlated with the histone hyper-acetylation in a spatial and temporal manner. The proposed studies are mainly focused on the regulation mechanism of hypomethylation of DNA, histone H3 acetylation and related proteins using a series of morphological, molecular, and epigenetical strategies to clarify the relationship between epigenetic regulation and clinical sperm abnormality. The current study should provide new theory evidence in diagnosis, treatment of male infertility, and developing the male contraceptive drug.

每20名男性中，就有1人受到男性不育的困扰。虽然男性不育的成因已有大量研究，然而仍有很多不育原因未明。精子形成过程是精子发生的重要环节，其发育异常可导致不育。近年来，表观遗传因素在精子发生过程中的作用引起了研究人员的关注。本项目组前期发表的研究成果表明，在精子形成过程中，组蛋白H3存在时空特异性的超乙酰化现象，提示了组蛋白修饰在精子细胞变形、染色质结构重建与凝聚过程的潜在作用。有趣的是，我们新的实验结果显示在此阶段，精子细胞DNA的特定序列存在低甲基化调控，且与组蛋白乙酰化改变在时空上高度相关。本项目拟综合运用形态学、分子细胞生物学、表观遗传学等多学科手段，围绕DNA甲基化调控这一核心问题，研究其与组蛋白超乙酰化及相关结合蛋白在精子细胞染色质结构重建过程中的分子调控机制，探讨这一表观遗传学调控机制与临床精子异常的关系。本研究可为男性不育的临床诊断、治疗，以及开发男性避孕药提供新的理论依据。

男性生殖障碍在不孕不育夫妇中占到约45%的发生率。然而，我们对男性生殖障碍、特别是精子发生过程中的异常机制所知有限。因此，进一步阐明精子发生过程中的分子调控机制至关重要。本项目通过综合运用形态学、分子细胞生物学 、表观遗传学等多学科手段，分析鉴定了一批在精子发生过程中特异性表达的非编码RNA ，并对其中个别特异性表达的RNA进行了初步的功能研究。实验结果显示在此阶段，精子细胞DNA的特定序列存在低甲基化动态调控，通过深度测序鉴定发现了43618种在小鼠睾丸中表达的lncRNAs。成功对其中两个特异性生殖细胞高表达的lncRNAs进行了基因敲除小鼠构建，建立了一个新的精子细胞分子标记物，发现了一个可导致慢性肾病的小鼠模型。本研究可为男性不育的基础研究、临床诊断、治疗，以及开发男性避孕药提供新的理论依据。