Ndfip1介导的DMT1降解在帕金森病黑质铁聚积中的作用机制研究

越来越多的证据表明脑内黑质铁水平的增加在帕金森病（PD）发病中起着关键的作用，而铁转入蛋白二价金属离子转运蛋白1（DMT1）的表达上调是PD黑质铁聚积的重要原因之一。近期研究表明泛素-蛋白酶体系统（UPS）中的衔接蛋白Ndfip 1可通过泛素依赖的机制调节DMT1的表达从而调节机体的铁代谢，但其在黑质区的功能及其是否参与PD黑质铁沉积目前尚无报道。本研究拟在葡聚糖铁或6-OHDA制备的PD动物模型及体外培养的多巴胺能神经元中，应用多种技术方法研究Ndfip1在PD黑质区DMT1蛋白调控及铁聚积中的作用。证实Ndfip1可以通过激活E3泛素连接酶Nedd4家族蛋白降解黑质多巴胺能神经元的DMT1，从而降低该脑区的铁水平，保护多巴胺能神经元免受高铁引起的损伤，其可能作为改善黑质区铁异常沉积的的作用靶点，从而为揭示PD的发病机制和研制新一代治疗药物提供新的理论依据和治疗靶点。

越来越多的证据表明脑内黑质铁水平的增加在帕金森病（PD）发病中起着关键的作用，而铁转入蛋白二价金属离子转运蛋白1（DMT1）的表达上调是PD黑质铁聚积的重要原因之一。本研究在6-OHDA制备的PD动物模型及体外培养的多巴胺能神经元中，应用多种技术方法研究Ndfip1在PD黑质区DMT1蛋白调控及铁聚积中的作用。证实6-羟基多巴胺（6-OHDA）处理的MES23.5细胞Ndfip1的表达降低，其机制可能与蛋白酶体降解通路，溶酶体降解通路的激活及氧化应激有关。进一步研究证实高表达Ndfip1可以降解多巴胺能神经元的DMT1，降低细胞的铁聚集及铁诱导的氧化应激损伤，从而发挥其对6-OHDA诱导的神经元损伤的保护作用。而干涉掉Ndfip1后可以明显增加细胞内DMT1的蛋白水平，增强DMT1介导的铁摄取，从而加剧铁诱导的活性氧物质的生成以及ΔΨm的降低。体内实验亦证实黑质区高表达Ndfip1可以降低黑质区的铁水平，保护多巴胺能神经元免受神经毒素6-OHDA的损伤。此外，证实二价铁及炎性因子LPS可以上调Ndfip1从而参与细胞内铁稳态及炎症反应。以上结果为揭示PD的发病机制和研制新一代治疗药物提供新的理论依据和治疗靶点。