胶质瘤干细胞TAp73沉默的机制及其与耐药的关系

残留的胶质瘤干细胞（GSCs）是恶性胶质瘤术后复发的根源，耐药性则是术后化疗时GSCs得以存活的保障。我们前期研究发现， GSCs中p53家族成员TAp73基因高度沉默，表现为在基础状态下TAp73表达水平低下，在化疗药的诱导下TAp73表达反应不足，基因高度甲基化导致的TAp73沉默与GSCs的耐药表型显著相关。本课题拟在明确GSCs中TAp73基因沉默与化疗耐受之间关系的基础之上，从基因/组蛋白甲基化、染色质塑型分子表达与招募等方面，比较GSCs与分化型胶质瘤细胞之间的差异，以弄清在GSCs中基因甲基化引起TAp73沉默的分子机制,并从干细胞干性维持者"多梳蛋白家族成员"寻找调控TAp73基因甲基化的机制。本课题沿着"多梳蛋白→甲基化→TAp73沉默→耐药"这一轴线研究GSCs化疗耐受的分子机制，为重塑GSCs化疗敏感性提供新的策略，对于防止术后复发，提高术后化疗效果具有重要意义。

圆满完成研究任务。本项目展开了TAp73 表达特点与耐药性的相关研究、胶质瘤干细胞与分化型胶质瘤细胞TAp73 表观遗传学特点的比较研究，以及基于多梳蛋白（PcGs）的 TAp73 表观遗传学调控的机制研究。本课题研究证明，在基础状态下TAp73 表达水平低下，在化疗药的诱导下胶质瘤干细胞（GSCs）TAp73 表达反应明显弱于分化型胶质瘤细胞（DGC），即 GSCs 中TAp73 基因高度沉默。此沉默主要与基因高度甲基化有关。TAp73 沉默与GSCs 的耐药表型显著相关。与DGC相比，GSC中DNA甲基化转移酶等染色质塑型分子的表达及结合情况等存在明显差异。GSC表达丰富的多梳蛋白EZH2和BMI1等，其调控DNA甲基化转移酶等染色质塑型分子的募集，在TAp73 基因甲基化中发挥关键作用。本课题从"多梳蛋白→甲基化→TAp73 沉默→耐药"这一轴线研究了GSCs 化疗耐受的分子机制，为重塑GSCs 化疗敏感性提供新的策略，对于防止术后复发，提高术后化疗效果具有重要意义。