p120ctn蛋白O-GlcNAc修饰位点的确定及其在肿瘤发生和转移过程中的作用研究

O-GlcNAc是一种广泛存在于细胞浆和细胞核蛋白质的丝/苏氨酸上的动态、可逆的翻译后修饰，与传统的糖基化不同而类似于磷酸化，在生命过程中发挥重要的调节作用。迄今已有1000多种O-GlcNAc修饰蛋白被发现，然而已经确定修饰位点及其功能的蛋白很少。最近，我们首次发现p120环连蛋白（p120ctn）被O-GlcNAc修饰，并发现p120ctn的O-GlcNAc修饰在肿瘤转移过程中发挥重要作用。本课题拟结合质谱和基因突变的方法，确定p120ctn蛋白的O-GlcNAc修饰位点；综合利用分子生物学和细胞生物学方法研究O-GlcNAc对p120ctn功能的调节作用及其机制，并阐明p120cnt的O-GlcNAc修饰在肿瘤发生和转移过程中的作用。该研究将为阐明p120ctn对细胞黏附和细胞内信号转导的调节机制奠定基础，并为阐明O-GlcNAc影响肿瘤发生和转移的分子机制提供科学依据。

O-GlcNAc是一种广泛存在于细胞浆和细胞核蛋白质的丝/苏氨酸上的动态、可逆的翻译后修饰，与传统的糖基化不同而类似于磷酸化，在生命过程中发挥重要的调节作用。我们发现p120环连蛋白（p120ctn）被O-GlcNAc修饰，并发现p120ctn的O-GlcNAc修饰在肿瘤转移过程中发挥重要作用。本课题结合质谱和基因突变的方法，确定了p120ctn蛋白的一个O-GlcNAc修饰位点，但分子生物学和细胞生物学实验并没有发现该位点O-GlcNAc的生物学功能。然而，我们发现OGT可以与p120ctn直接相互作用并且抑制p120ctn与E-cadherin的相互作用。进一步实验发现，OGT可以通过与p120ctn相互作用抑制E-cadherin粘附复合体的形成并促进上皮--间充质转化（EMT）；细胞和小鼠肿瘤模型实验表明，OGT可以通过抑制E-cadherin促进肿瘤细胞侵袭和肺转移。本研究发现了OGT不依赖于其糖基转移酶活性在肿瘤转移过程中的作用，为OGT的研究提供了新思路；同时，该研究为阐明OGT和O-GlcNAc修饰影响肿瘤发生和转移的分子机制提供了科学依据。