囊泡电穿孔和电融合的计算机模拟研究

In order to advance the applications of membrane electroporation and electrofusion in gene transfer and drug delivery, the mechanisms of the two processes, which are unclear yet, should be studied. The main problem in the applications of the two technologies is that the allowed electric field has a window. Lower fields cannot induce electroporation and electrofusion while higher ones can kill cells.Computer simulations are powerful tools to study the mechanisms of the two processes at the atomic level. Although molecular dynamics simulations have been used to study the atomic processes during pore formation in electroportion for membranes at the nanoscale size, the dynamic processes of electroporation and electrofusion of vesicles and cells, which are always used in experiments, have not been simulated yet because of huge power requirements of atomic level simulations. A hybrid field-particle method considering the effects of external electric fields will be proposed in the project to simulate electroporaiton and electrofuion of vesicles. The number, positions and sizes of pores induced by different external electric fields will be studied. The dynamic processes of electrofusion and the effects of ion concentrations on electroporation and electrofusion will also be studied. The results can both compare with experimental results and present the dynamic processes at the atomic level, which can help us to design new experimental routes or propose new methods to advance their applications.

目前，细胞膜电穿孔和电融合在基因转染和药物定向输运中的应用愈加广泛，但对其机理的认识尚不完善。在应用中也面临着允许的电场强度范围较窄的问题:弱电场不能诱导电穿孔或电融合，强电场会杀死细胞。目前，计算机模拟是研究其微观过程和机理的主要手段。但是现阶段分子动力学模拟仅能实现对几个纳米长细胞膜片层电穿孔的模拟，研究单个孔洞形成和发展的微观过程。而实验中应用的是囊泡或细胞的电穿孔和电融合。本项目拟发展考虑外加电场作用的粒子/场耦合模拟方法，降低计算量，模拟囊泡的形成和在电场下的行为，从而揭示电穿孔在囊泡上的数目、位置和大小分布、电融合的动态过程、内外离子浓度对电穿孔和电融合的影响等，以期得到与实验相对照的结果，同时揭示出微观动态过程。结果将有助于我们设计新的实验方法，促进电穿孔和电融合在基因转染和药物输运中的应用。

电场/电荷可以引起电解质溶液中软物质和固体材料的弹塑性变形、破坏和失效。此现象不仅在自然界中广泛存在，同时还是影响许多器件发挥作用的重要原因，也是人们操控一些器件性能的重要手段。例如，细胞在外电场下会发生电穿孔和电融合现象，此现象在靶向给药和基因转染中有极大的应用前景；实验中观测到电解质溶液中的多孔金电极在±1V的电压下即可产生大的伸缩变形，可用于微型致动器；电池的充放电会引起电极体积的巨大变化。本课题采用了分子动力学方法研究了囊泡电穿孔的原子尺度的动态过程和机理，并对电解质溶液中单层二硫化钼，单层石墨烯和多层石墨烯薄膜进行了第一性原理和连续介质模型相结合的计算研究。已取得的重要研究成果有：（1）正负电荷均会使得单层二硫化钼的平面键长伸长，导致正的平面应变。相应的，在法线方向产生负的应变，变的更薄。应变和电荷量成线性关系。正负电荷下的应变是不对称的，负电荷诱导的体变形率是正电荷作用结果的27倍。应变的非对称性来自于在正负电荷情况下电子密度分布的不同。此结果为单层二硫化钼在电子器件和光电器件中的应用提供了重要参考。（2）通过第一性原理计算，第一次证实了单层石墨烯的量子电容器理论。计算给出了单层石墨烯Dirac点的平移和所带电荷量的关系，并由经典的电容关系给出了单层石墨烯厚度的新的定义。最后本工作给出了用于计算总电容，量子电容和静电双层电容的简单理论模型，模型仅包含和溶液类型相关的两个参数。此工作为单层石墨烯在场效应管和单分子以及生物探测器中的应用提供了物理图像和理论基础。（3）利用第一性原理计算了石墨薄膜在厚度和电荷双重影响下的应力应变行为。在负电荷注入的情况下，多层石墨烯薄膜平面发生膨胀（正的面内应变），负电荷越多，膨胀尺度越大。应变与电荷量成线性关系。在正电荷注入的情况下，石墨烯薄膜的面积首先收缩，然后增大。对所有计算的1到6层石墨烯薄膜，其平面面积最小值出现在每个单胞0.2|e|的电荷处。本工作接着进一步发展了表面/界面的本征应力模型，考虑电荷对石墨烯薄膜变形的影响，模型和第一性原理计算的结果吻合极好。此工作为石墨烯薄膜在电池，超电容和微型致动器中的应用提供了重要参考。