血管内皮生长抑制因子对造血干细胞生物学作用的研究

依托于生物学理论，采用或针对生物活性分子对肿瘤进行药物治疗，已经成为医学界与生物学界的研究热点。我们发现，血管内皮生长抑制因子（VEGI）在动物模型水平对异种移植肿瘤有明显的治疗效果。但由于学界对VEGI的研究尚处起步阶段，除去已知VEGI抑制血管新生以外，对该分子的完整生物学功能尚不明确。最近我们发现VEGI能够显著抑制来源于骨髓的内皮祖细胞（EPC）的分化，并促进免疫细胞的成熟。造血干细胞（HSC）是EPC及免疫细胞的早期来源，我们推测，VEGI通过影响HSC分布及活力、调节HSC向内皮及免疫细胞的分化能力，抑制肿瘤生长。我们将使用重组VEGI蛋白刺激成瘤小鼠，检测HSC的数量、分布、活力、表面受体表达及相关信号通路激活情况，并研究VEGI对HSC分化，尤其是向内皮和免疫细胞分化能力的影响，希望为将VEGI开发成抗肿瘤药物提供完备的理论基础。

我们经过三年的工作，按计划完成了项目预期任务，围绕VEGI（现称TNFSF15）对HSC细胞的体内外分化情况，尤其是其分化为内皮祖细胞后参与体内血管新生的机制进行了探讨，取得了突破性进展，建立了TNFSF15通过协同调节内皮祖细胞中VEGF受体1（VEGFR1）的两种异构体（分别是膜结合形式的mFlt1和分泌型的sFlt1）的比例，快速显著的影响VEGF引起的EPC支持的血管新生过程，这一发现在肿瘤血管新生过程中发挥重要作用。我们随后探讨了这一过程的分子生物学机制，为将TNFSF15在抗肿瘤或血管畸形类疾病临床应用提供了重要的理论基础。该部分工作发表于著名自然科学综合性杂志PNAS，并被细胞信号转导领域重要期刊Science Signaling作为当期编辑推荐论文进行了摘要介绍，充分说明该研究成果的重要性。我们同时对肿瘤血管新生密切相关的TNFSF15诱发内皮细胞凋亡的机制进行了探讨，发现了Death Receptor 3（DR3）作为受体介导TNFSF15的作用，并确定了TNFSF15/DR3信号对在重要凋亡诱导剂TNFa引起内皮细胞凋亡过程中的作用，为确立TNFSF15在凋亡信号通路中作为重要中间分子提供了事实依据，据此开展的抗肿瘤药物机制深化研究也有了新的切入点。该部分工作发表于生物化学重要期刊The International Journal of Biochemistry & Cell Biology。通过对TNFSF15生物学功能的探讨，我们总结已有工作成果，在国际肿瘤微环境学会（ICMS）会刊Cancer Microenvironment上综述了TNFSF15在血管新生、肿瘤及炎症方面的作用机理。除了上述已发表成果，我们正在对TNFSF15影响人HSC的机理进行研究，初步结果显示，TNFSF15可以在体外培养条件下显著富集HSC细胞，并且富集后的HSC细胞有正常的多向分化能力及克隆形成能力，该作用可能是通过抑制分化过程实现的。这一发现很可能为TNFSF15在血液类肿瘤（如急性淋巴细胞白血病）治疗过程中的应用提供重要的理论支持。