复方丹参方与华法林长期合用对INR的稳定性及华法林体内过程影响的研究

Integrative medicine is a main character in our country clinical situation. A little research result was reported about how to accurately medicate Chinese drug and chemical drug simultaneously. If clinical practitioner medicate them randomly, adverse drug event maybe take place. .The aim of this study is to evaluate the drug and drug interaction between the Warfarin and compound danshen pill , establish a study approach to view the drug and drug interaction, to guide prescript reasonably. The study plans to do two researches, the first is a clinical trial in which the subjects who meet the inclusion criteria are randomly divided into two arms, Warfarin and high-dose compound danshen pill ,Warfarin and low-dose compound danshen pill, given assay of PT to monitor INR and view the stability of INR; the second is PPK research in patient subjects to evaluate if the Chinese drug affect the metabolism of Warfarin. The conclusion of the study maybe there is a drug and drug interaction between the two medicines,and according to the PK parameters and the stability of INR to draw up a fine prescription about the two medicines medicated simultaneously.

中西药联合使用是我国临床医疗特色之一，但科学制定中西药合用的治疗方案，以求临床合理、合法、安全用药的研究和报道甚少，临床应用时多由医生凭经验决定，存在风险和安全隐患。.本项目选择临床常见、极可能发生不良反应和影响药物疗效的化药与中药组合，即疗效确切，临床监测指标明确，治疗窗较窄的华法林钠与复方丹参方，采用随机对照设计，针对应用华法林钠治疗且辨证为气滞血瘀证的房颤、左房室瓣病及心梗患者，华法林钠治疗稳定后，随机分组，华法林钠维持量加复方丹参滴丸高剂量组、低剂量组，检测凝血酶原时间（PT），监测INR以观察其稳定性。依据群体药代动力学研究思路，采集受试者血样（2-3个），检测华法林钠血药浓度，确定药动学参数T1/2、AUC、Cmax等，分析复方丹参方对华法林钠体内代谢过程的影响，依据药动参数及INR稳定性，制定合理给药方案，抗凝同时兼顾中药整体调理作用，充分发挥中西医结合优势。

研究目的：.（1）采用自身前后对照设计，监测INR，回答复方丹参方与华法林钠合用对其抗凝血作用的影响；（2）检测华法林稳定剂量时的血药谷浓度，比较加用复方丹参方后华法林钠血药浓度变化；（3）构建群体药代动力学模型，筛选出影响华法林钠药代和药效学的协变量因素；（4）依据药动学参数及INR稳定性结果，制定复方丹参方与华法林钠合并使用的给药方案。.研究设计：.采用自身前后比较研究设计的多中心临床试验研究。.患者入组后进入华法林钠导入期，根据INR调整华法林钠的使用量，稳定2周后，于次日给药前后采集4个时间点血样，检测华法林钠R,S构型的血药浓度。完成导入期采血的患者进入观察期，加服复方丹参滴丸（10粒/次，每日3次）不少于4周。在观察期内，依据INR调整华法林钠的剂量并记录，稳定2周，然后于次日给药前后在4个时间点采集血样。分别检测华法林钠R,S构型的血药浓度。总华法林钠血药浓度为R,S加和。.试验收集的协变量信息包括：体重、体重指数、VKOR基因、CYP2C9基因、CYP4F2基因、EPHX1基因、ProC基因、性别、年龄、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮、肌酐、入组前是否长期服用华法林钠；采用一级吸收一室模型描述华法林的药代动力学行为，采用间接效应BIOPH模型描述华法林的药代动力学－药效动力学行为，进行复方丹参滴丸对华法林药效和药动学定量药理研究。.研究结果：.（1）本研究共入组59例患者，女性21人（35.6%），男性38人（64.4%）；入组受试者病情复杂，多为危重病人，且合并用药较多；目标检测基因分布情况与文献研究结果相近。.（2）加用复方丹参滴丸前后华法林稳定剂量及谷浓度比较均无统计学意义，.（3）定量药理学研究结果发现：ProC基因多态性对消旋体华法林的吸收和清除率均有影响，对R-华法林的吸收有影响；而ProC基因多态性和是否使用丹参滴丸对S-华法林的吸收均有影响，CYP2C9基因多态性对S-华法林的清除率有影响。药代动力学-药效动力学评价仅针对S－华法林进行了模型构建，结果发现除了ProC基因多态性和丹参滴丸对吸收有影响，CYP2C9基因多态性对清除率有影响外，还发现AST对生物相分布有影响。.研究结论：.在绝大多数人群中，复方丹参滴丸与华法林钠片长期合用不影响INR的稳定性及华法林的体内过程。对于部分极少数亚组人群的结论有待进一步研究。