术后认知功能障碍的生物学标记研究-异常高磷酸化tau蛋白?

术后认知功能障碍（POCD）广泛发生于麻醉后，最常表现为记忆力下降，并增加远期老年痴呆（AD）等认知疾病的发生率。但是POCD没有有效的生物学指标，阻碍了对POCD更深入的认识和研究。我们前期的动物实验已经证实麻醉可诱导小鼠脑组织中tau蛋白异常高磷酸化。而脑组织中tau蛋白高度磷酸化是痴呆与记忆损害发生的最重要的病理基础之一，脑脊液中的tau蛋白可以作为AD的生物学标记。综上所述，我们希望通过本课题首先研究麻醉后脑组织中tau蛋白异常高磷酸化水平与POCD的发生和严重程度的关系，其次研究脑脊液中tau的变化是否能准确反映麻醉后大脑组织中tau的改变，为把脑脊液tau蛋白的变化作为POCD的生物学指标奠定实验基础；然后希望通过干预激酶/磷酸酶途径降低麻醉后脑组织中tau蛋白的异常高磷酸化，从而减少POCD及其相关的远期AD的发生，为POCD的治疗和干预提供理论基础。

本课题拟首先研究麻醉后脑组织中tau蛋白异常高磷酸化与POCD的发生和严重程度的关系，其次研究脑脊液中tau的变化能否准确反映麻醉后大脑组织中tau的改变而成为POCD的生物学标记；然后希望通过干预激酶/磷酸酶途径降低麻醉后脑组织中tau蛋白的异常高磷酸化，从而减少POCD及其相关的远期AD的发生，为POCD的诊治提供理论基础。通过本课题组的研究,目前我们已基本完成所有的研究计划要点，进展顺利，取得了预期的研究结果。.明确了应用不同的麻醉剂，通过不同的麻醉途径诱导麻醉后，试验动物均有体温的显著下降，体温的变化与试验动物脑组织中tau蛋白异常高磷酸化有显著相关性，而在麻醉过程中保持体温的正常，tau蛋白的异常高磷酸化也得到相应抑制。.体温维持稳定的小鼠在麻醉后的认知功能检测中表现得比体温下降的小鼠更为出色。在麻醉过程中对体温的控制可以部分逆转麻醉后的小鼠认知功能损害。进一步证实了麻醉后tau蛋白的磷酸化与小鼠认知功能之间的相关性。麻醉过程中体温的稳定可能通过降低tau 蛋白的高磷酸化起到减少术后POCD发生的作用。.通过我们对麻醉后大鼠的研究表明其海马和脑脊液中的p-tau205均有显著升高，且两者的升高之间有显著相关性。由此可以证实我们课题的预测：脑脊液中的tau蛋白变化可以较准确的反映脑组织中的tau蛋白变化，可以作为POCD的生物学指标。.最后我们对试验动物进行了鼻腔内胰岛素预处理，结果证实可以有效降低因麻醉而带来的tau蛋白高磷酸化，这一作用机制是通过胰岛素信号传导途径中的IR（pY1150/1151），IRS1（pS307），PI3K p85（pY458），PI3K p55（pY199），PDK1，AKT等变化而实现的，胰岛素信号传导的变化同样影响了3xTg AD转基因小鼠激酶系统的CDK5，CaMKII（pT286），p-JNK（pT183/pY185）水平，使其变化得到修正；磷酸酶PP2A催化亚基水平也得到修正，从而逆转了tau蛋白高磷酸化。由此我们推断鼻腔内胰岛素预处理可以通过影响tau的异常高磷酸化预防和减少POCD的发生。.综上所述，本课题目前已基本完成所有研究计划，已发表基金资助论文（SCI收录）6篇。后期预计还将有3篇相关论文发表；在本课题的基础上继续申请相关课题，进一步进行鼻腔内胰岛素预处理在预防和治疗POCD中的作用机制研究。