铝致轻度认知功能障碍亚型及其与tau蛋白异常磷酸化位点的关系

铝在生产和生活中越来越具有不可替代的作用，职业性铝接触人群在不断增多，铝的神经毒性是非常明确的，主要对认知功能产生影响，这使其与以记忆功能损害为主要特征的轻度认知功能障碍（MCI）的关系成为新的关注点。本课题在前期工作的基础上，进行现况调查，观察铝职业退休人群MCI的患病情况以及其亚型分布特征，同时测定人群中P-tau181、231、262、396磷酸化程度，寻找铝接触人群所引起的特定磷酸化位点与亚型之间的联系。此外，通过体外实验弥补人群研究的不足，用ApoEε4基因转染SH-SY5Y以及铝染毒干预，观察P-tau181、231、262、396的磷酸化程度变化，以判断环境因素铝和遗传因素ApoE对tau蛋白磷酸化的单独作用和交互作用，更直接明确铝引起的特定磷酸化位点的变化。本课题对于铝的神经毒性和老年性疾病的预防具有重大的理论和现实意义。

铝在生产和生活中越来越具有不可替代的作用，职业性铝接触人群在不断增多，铝的神经毒性是非常明确的，主要对认知功能产生影响，这使其与以记忆功能损害为主要特征的轻度认知功能障碍（MCI）的关系成为新的关注点。本课题通过现况调查阐明铝职业接触人群的MCI患病情况及其亚型分布特征，建立铝职业接触人群所引起的tau蛋白异常磷酸化位点与MCI之间的联系；通过体外实验选取SH-SY5Y细胞株进行染铝或/和ApoEε4基因转染干预，观察磷酸化tau蛋白的表达变化，以判断环境因素铝和遗传因素ApoE对tau蛋白和Aβ表达的单独作用和交互作用。本课题对于铝的神经毒性和老年性疾病的预防具有重大的理论和现实意义。人群研究选取太原地区某铝厂退休人员，山东某铝厂和贵州某铝厂在职人员，检测研究对象认知功能以此筛选MCI患者，并进行分型，测定研究对象血铝含量和淋巴细胞总tau和P-tau181、231、262、396表达；体外实验选取SH-SY5Y细胞，进行AlCl3染毒和/或ApoE ε4转染干预，测定细胞活力，以及总tau蛋白、P-tau181、231、262、396和Aβ-40含量。人群研究结果显示职业铝接触的退休人员和在职人员其血铝浓度均高于相应的对照人群；职业铝接触的退休人员和在职人员认知功能测试均出现不同程度的损伤，其MCI的检出率明显高于对照人群，且MCI亚型分布以遗忘型MCI（aMCI）为主，年龄越大，工龄越长，血铝水平越高，aMCI的患病机会就越大。职业铝接触的退休人员和在职人员淋巴细胞P-tau181、231表达明显高于对照人群；体外实验结果显示AlCl3染毒或/和ApoE ε4转染干预后，细胞活力明显下降，细胞总tau蛋白、磷酸化tau蛋白和Aβ-40表达均有显著升高，经析因设计分析得出AlCl3和ApoE ε4存在明显的交互作用，并表现为协同效应。人群研究结果提示职业铝接触可引起工人的认知功能障碍，引起MCI的高发，且职业性铝暴露引起的MCI的亚型以aMCI为主，淋巴细胞P-tau231、181的表达更适合监测铝作业人员认知功能的下降。体外实验铝和ApoE ε4等位基因均可导致SH-SY5Y细胞形态改变，降低细胞活力，具有明显的细胞毒性作用；铝和ApoE ε4等位基因均引起磷酸化tau蛋白和Aβ表达增高；铝和ApoE ε4等位基因两种因素具有交互作用，且表现为协同效应。