新骨架抗抑郁先导化合物的发现——楝科柠檬苦素

The natural products have becoming a highly important and rich source of potent molecules and antidepressant drug leads. By our previously investigation, we discovered for the first time that limonoid constitutes one class of natural products have antidepressant activities and can significantly reduce the immobility time on forced swimming test and the tail suspension test in mice. Meanwhile, we also found a new limonoid with an unprecedented spirocycle skeleton. Our study is plan to isolate limonoids from three Meliaceae plants, which are rich in limonoids and to screen their antidepressant activity, to analysis the relationship between structure and activity, to explore the antidepressant mechanism of these compounds. Through the above research, we hope to find new antidepressant lead compounds and to provide technical support for the design and development of new antidepressants. Meliaceae plants are sources of limonoid derivatives with potential antidepressant-like activity and may represent new chemical scaffolds for the design of antidepressants.

从天然产物中寻找结构新、活性强、毒性低的抗抑郁活性小分子作为先导化合物，是开发新药的重要模式。柠檬苦素类化合物是我们前期预实验首次发现的一类具有抗抑郁活性的天然产物，能显著降低小鼠漂浮不动时间和悬尾不动时间，同时发现了一个具有螺环结构的新骨架柠檬苦素。本课题拟从富含柠檬苦素的三种楝科植物中分离柠檬苦素，并通过研究单体化合物体外对皮质酮诱导的神经细胞损伤的影响及作用机制，筛选活性单体化合物，对于量少的活性单体化合物，通过从植物中再分离和衍生物半合成的方法进行富集后，再观察对应激诱导的小鼠抑郁行为的影响，通过活性筛选实验和机制研究，寻找结构新颖且有抗抑郁活性的单体化合物，观察柠檬苦素结构和抗抑郁活性的关系，寻找新型抗抑郁先导化合物，初步探讨此类化合物抗抑郁作用机制。木果楝属植物是柠檬苦素衍生物的重要来源，柠檬苦素有潜在的抗抑郁活性，可以为抗抑郁药设计呈现新的化学骨架。

从天然产物中寻找结构新、活性强、毒性低的抗抑郁活性小分子作为先导化合物，是开发新药的重要模式。柠檬苦素类化合物是我们前期预实验首次发现的一类具有抗抑郁活性的天然产物，能显著降低小鼠漂浮不动时间和悬尾不动时间，同时发现了一个具有螺环结构的新骨架柠檬苦素。本课题拟从富含柠檬苦素的三种楝科植物中分离柠檬苦素，并通过研究单体化合物体外对皮质酮诱导的神经细胞损伤的影响及作用机制，筛选活性单体化合物，对于量少的活性单体化合物，通过从植物中再分离和衍生物半合成的方法进行富集后，再观察对应激诱导的小鼠抑郁行为的影响，通过活性筛选实验和机制研究，寻找结构新颖且有抗抑郁活性的单体化合物，观察柠檬苦素结构和抗抑郁活性的关系，寻找新型抗抑郁先导化合物，初步探讨此类化合物抗抑郁作用机制。木果楝属植物是柠檬苦素衍生物的重要来源，柠檬苦素有潜在的抗抑郁活性，可以为抗抑郁药设计呈现新的化学骨架。已完成研究结果：从木果楝、大叶山楝和山楝的活性部位，分离出单体化合物91个，筛选了化合物对CORT诱导的神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y 损伤的影响, 筛选出对Cort诱导的神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y损伤具有保护作用单体化合物7个。其中化合物xylocarpin H给药均能显著提高细胞的存活率(p<0.05)，且有浓度依赖性。其中，16μmol/L xylocarpin H给药组的作用与阳性对照组接近。发表了3篇科研论文：2篇SCI和1篇核心期刊。申请了1个专利。