膜结合补体调节蛋白表达对herceptin乳腺癌治疗疗效的影响及其机制的研究

补体依赖的细胞毒作用(CDC)是抗体药物抗肿瘤的重要机制,但Herceptin的CDC作用缺乏。膜结合补体调节蛋白(mCRP)能抑制补体激活。目前有关mCRP表达与Herceptin临床疗效之间的相关性、mCRP与Herceptin CDC耐受之间的相关性尚无报道。我们拟应用免疫组化等方法检测乳腺癌肿瘤组织mCRP的表达水平及类型,分析其与hercerptin临床疗效间的关系;在体外研究mCRP表达水平和类型不同的乳腺癌细胞对Herceptin诱导的CDC作用的敏感性,通过阻断mCRP的作用了解其恢复乳腺癌细胞对Herceptin诱导的CDC敏感性的效果。以期探讨mCRP在Herceptin乳腺癌治疗中的作用,为临床通过检测mCRP表达预测Herceptin CDC作用、制定正确治疗方案提高 Herceptin的CDC作用提供理论依据,为Hrceptin原始耐药性产生机制的研究提供新思路。

补体依赖的细胞毒作用(CDC)是抗体药物抗肿瘤的重要机制,但Herceptin缺乏或仅有很弱的CDC作用，膜结合补体调节蛋白(mCRP)能抑制补体激活。目前有关mCRP表达与Herceptin临床疗效之间的相关性、mCRP与Herceptin CDC耐受之间的相关性研究尚无报道。本研究对65例her-2阳性，术后经herceptin为基础的化疗或化疗内分泌治疗的乳腺癌患者的肿瘤组织mCRP的表达及类型进行了免疫组化检测,分析其与hercerptin疗效的关系，结果显示46.2%乳腺癌高表达CD55，44.6%高表达CD59和CD46。CD55或CD59高表达组患者和低表达组患者之间的复发率（RR）及无疾病生存时间（DFS）有显著性差异。单因素分析显示CD55或CD59高表达是复发的高危因素。但多因素分析显示仅有CD55是复发的独立危险因素。体外实验中，选择her-2表达强阳性的乳腺癌细胞SKBR3和BT474，流式细胞术研究mCRP表达水平和类型，结果显示两株her-2阳性的乳腺癌细胞均高表达对三种膜结合补体调节蛋白CD46、CD55和CD59，Herceptin均不能在体外诱导的CDC作用，通过采用阻断型单克隆抗体、siRNA和PIPLC等阻断mCRP的作用，均能不同程度的恢复乳腺癌细胞对Herceptin诱导的CDC敏感性；选择文献报道、可降低mCRP表达的临床常用药物如DDP、丁酸钠、消炎痛、他莫昔芬、IL-12、IFN-r，研究其在最大无毒剂量下对SKBR3和BT474细胞mCRP表达的影响，结果显示仅他莫昔芬能降低细胞的CD55的表达，并能促使herceptin介导其对两种细胞产生CDC作用。该项研究结果提示CD55或CD59的高表达可能抑制Herceptin在乳腺癌治疗中通过CDC发挥抗肿瘤作用,从而影响疗效，临床可通过检测其表达预测herceptin CDC作用进而预测其疗效；阻断或破坏其作用可诱导herptin对her-2阳性的乳腺癌细胞产生CDC作用，有趣的是乳腺癌内分泌治疗常用药物他莫昔芬与herceptin的联合应用可能通过下调CD55、提高herceptin的CDC作用增强其抗肿瘤作用，值得进一步研究。该研究结果为Herceptin原始耐药性产生机制的研究提供新思路，并为制定正确治疗方案提高Herceptin的CDC作用提供理论依据。