Nrf2调节醛糖还原酶-STAT3信号通路在缺血后处理抗肠缺血再灌注损伤中的作用

我们已证实缺血后处理（IPo）具有抗肠缺血再灌注（I/R）损伤作用，同时首次发现肠I/R可下调抗氧化酶醛糖还原酶（AR）在肠的表达，而IPo能上调其表达，但它是否是IPo肠保护作用的关键酶尚需澄清。我们预实验发现IPo可使诱导抗氧化酶表达的核因子E2相关因子2（Nrf2）在肠的表达上调，但Nrf2是否通过调节AR表达来参与IPo肠保护作用也需证实。另外，以STAT3激活为主的SAFE通路是最近提出的能保护I/R心肌的内源性通路，它是否参与IPo肠保护作用以及与Nrf2及AR的关系尚不清楚。据此，本课题拟建立大鼠及Nrf2、AR、STAT3基因敲除小鼠的肠I/R损伤模型，结合肠粘膜上皮细胞缺氧/复氧模型，旨在获得Nrf2-AR-STAT3这一新的信号通路在IPo抗肠I/R损伤作用中的可靠证据。本项目有望揭示肠I/R损伤及IPo抗肠损伤的新机制，为临床上寻找防治肠I/R损伤的新靶点提供科学依据

肠缺血再灌注是患者围术期发生多脏器衰竭及死亡的原因之一，我们前期研究发现缺血预处理及后处理具有肠保护作用，但确切的机制不清楚，且尚未在临床上使用。本项目探讨了缺血后处理肠保护作用机制及缺血预处理的临床转化。包括：1、缺血后处理通过上调醛糖还原酶以及抑制JAK2/STAT3 通路的激活从而抑制肠粘膜细胞凋亡、减轻肠I/R引起的肠损伤。2、发现15-F2t -isoprostane是导致肠缺血再灌注肠损伤的重要因素，其作用与它导致肠血管内皮细胞损伤有关。3、采用前瞻、随机、对照的研究，发现肢体远程缺血预处理显著减轻肾下型腹主动脉瘤切除人工血管置换术患者术后肠及肺损伤，另外发现该方法也能显著改善单肺通气下肺切除术患者肺氧合，降低肺损伤的发生率及在院并发症发生率，为临床上提供了一种简单、无创的防治肠、肺损伤的方法。