线粒体醛脱氢酶调节自噬在肠缺血再灌注损伤中的作用及机制

肠缺血再灌注（I/R）损伤是多器官功能不全的始动因素，其发生机制尚未明确。我们首次报道肠I/R时醛脱氢酶（ALDH）在肠粘膜的表达下调，进一步的研究发现上调线粒体醛脱氢酶（ALDH2，ALDH活性最强的同工酶）表达可以减轻肠I/R损伤，提示ALDH2具有抗肠I/R损伤的作用，但具体机制不清。在最近的实验中，我们又发现自噬参与肠I/R损伤的发生，同时发现上调ALDH2的表达可调节自噬在肠缺血期及再灌注期的生成。据此，本项目首次提出ALDH2调节自噬抗肠I/R损伤的假设，拟进一步采用ALDH2转基因小鼠建立肠I/R损伤模型，结合自噬的抑制剂和激动剂等方法，明确ALDH2抗肠I/R 损伤的作用，澄清自噬在其中的作用，并初步揭示ALDH2调节自噬的信号通路，为防治肠I/R损伤提供新的研究思路。

肠缺血再灌注损伤普遍存在于休克、严重感染、肠梗阻、体外循环等临床现象中，不仅可以引起肠道局部损害，而且因肠内细菌和内毒素的移位，造成肠源性感染，被认为是导致全身炎症反应综合征和多脏器功能不全的始动因素。目前肠缺血再灌注损伤的机制尚未明确，阐明肠缺血再灌住损伤的相关机制并提出防治措施，对防治肠源性感染和支持脏器功能具有重要意义。. 以往的研究认为，缺血再灌注损伤导致的细胞死亡以凋亡为主，但最近的研究表明，自噬在缺血再灌住损伤中发挥重要作用，但尚未清楚自噬在肠缺血再灌注肠损伤中的作用。在青年科学基金的资助下，项目承担者发现肠缺血再灌注后肠粘膜中存在自噬小体，提示自噬参与肠缺血再灌注肠损伤。进一步研究发现抑制自噬减轻肠缺血再灌注肠损伤。参与自噬的信号调控途径非常复杂，其中依赖哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是最为重要的一种调节途径。我们进一步发现，激活mTOR抑制自噬的表达，进而减轻肠缺血再灌注肠损伤。. 本项目的完成揭示肠I/R损伤的新机制，显示自噬参与肠缺血再灌注肠损伤，抑制自噬减轻肠缺血再灌注肠损伤，与激活mTOR有关，为防治肠缺血再灌注肠损伤提供新的研究思路。. 在完成计划研究的基础上，项目承担者应用miRNA微芯片分析，筛选出差异表达的miRNA，并发现有些与自噬密切相关，这将继续深入研究。此外，项目承担者积极探索肠缺血再灌注损伤的相关研究，在此基金的资助下，多篇与肠缺血再灌住损伤的论文相继发表，进一步丰富了肠缺血再灌注损伤的研究内容。