TREM2介导的小胶质细胞自噬功能紊乱在铅神经毒性中的作用

Exposure to lead (Pb) can cause multiple system disorders in our bodies, of which Pb-induced neurotoxicity is the main research focus. Pb exposure can activate microglia and induce neuroinflammation, and cause the neuronal damage or death in the hippocampus, leading to learning and cognitive dysfunction. Our previous research showed that inhibiting microglial autophagic disorder could significantly mitigate microglial inflammation and lead neurotoxicity. TREM2 is a triggering receptor expressed on myeloid cells, and abnormal expression of TREM2 has been identified as a risk factor for multiple neurodegenerative diseases. TREM2 is mainly expressed in microglia in the brain, and interfering the expression of TREM2 can markedly affect the function of microglial autophagy and inflammation, but its role in lead neuroinflammation is unclear. In this study, we try to establish lead exposure models to investigate the alteration of microglia function and the expression of TREM2 in microglia after lead exposure. Next, by modifying the expression of TREM2, our study aims at investigating the autophagic function and inflammatory effects of microglia, to further confirm the effect of TREM2 on lead neurotoxicity. This study will not only reveal the role and mechanisms of TREM2-mediated microglial autophagic dysfunction in lead neuroinflammation, but also provide new clues and theoretical basis for further prevention of lead neurotoxicity.

铅暴露能引起体内多个系统的紊乱，其中铅诱导的神经毒性是目前研究的主要方向。铅暴露能刺激脑内小胶质细胞发生神经炎症反应，导致海马区神经元的损伤或死亡，引起学习和认知功能障碍。我们课题组的研究发现，降低小胶质细胞的自噬功能紊乱，能显著抑制小胶质细胞的炎症反应，从而降低铅的神经毒性。TREM2是一类髓样细胞上的触发受体，TREM2的表达异常是多种神经退行性疾病发病的危险因素。TREM2主要表达在小胶质细胞中，干预TREM2的表达能显著影响小胶质细胞的自噬功能和炎症反应，其在铅神经炎症中的作用尚不清楚。本研究拟通过建立铅暴露模型，观察铅暴露后小胶质细胞的改变及TREM2的表达情况;通过干预TREM2的表达，观察小胶质细胞自噬功能、炎性效应和铅的神经毒性效应。本研究将揭示TREM2介导小胶质自噬功能紊乱在铅神经炎症反应中的作用及机制，并且为进一步防治铅神经毒性提供新的线索和理论依据。

铅神经炎症反应是目前研究铅神经毒性的重要方向。铅暴露能刺激脑内小胶质细胞发生神经炎症反应，导致海马区神经元的损伤或死亡，引起学习和记忆功能障碍；TREM2是一类髓样细胞上的触发受体，其表达的异常是多种神经退行性疾病发病的危险因素，前期研究发现，调控TREM2的表达能显著影响小胶质细胞的自噬功能和炎症反应，但其在铅诱导的神经炎症中是否发挥类似效应尚未可知。本研究通过建立铅暴露体内外模型，观察铅暴露后TREM2的表达和分布改变情况；通过体内\外调控TREM2的表达，采用多种实验手段，观察TREM2在铅诱导神经炎症和自噬功能紊乱中的作用，以及对铅神经毒性效应的影响。结果显示：铅暴露能显著降低TREM2及下游分子DAP12在小胶质细胞中的蛋白表达；铅暴露能显著减少TREM2在小胶质细胞中的分布；高表达TREM2能显著增加TREM2的蛋白和mRNA水平，并且缓解铅对TREM2蛋白的影响；高表达TREM2能显著增加TREM2在小胶质细胞中的分布，并抑制铅暴露对TREM2的效应；高表达TREM2能显著降低铅暴露引起的促炎性因子mRNA表达升高，并且高表达TREM2能显著增加抗炎性因子的mRNA水平；高表达TREM2能显著增加小胶质细胞的吞噬泡的数量和体积，并缓解铅暴露对吞噬泡的影响； 高表达TREM2不能缓解铅暴露引起的自噬相关蛋白的异常升高； TREM2动物模型结果显示，高表达TREM2不能降低小鼠的血铅水平；高表达TREM2能显著减轻铅暴露对小鼠空间学习记忆行为的影响。研究结论：1. TREM2分子在铅暴露诱导小胶质细胞炎症反应中发挥重要作用；2. 高表达TREM2能显著减轻铅神经炎症反应，进而减轻铅神经毒性；3. TREM2对铅神经炎症的调控作用可能不是通过缓解自噬紊乱，其具体机制仍需进一步实验验证。