Gab1/2信号调控肺损伤诱发气道高反应性及炎症反应的分子机制

环境中的各种病原物质侵袭导致的肺损伤与炎症反应涉及复杂细胞信号网络，呈现显著的组织调控差异。Gab1与Gab2蛋白是Gabs家族主要成员，具有功能互补与代偿机制。近年来许多研究揭示Gab2是调控过敏炎症反应的关键因子，但其肺生理学意义缺乏了解。最近我们成功构建Gab2缺失小鼠，发现该品系小鼠肺组织Gab1表达异常升高，且Gab2缺失可以缓解急性肺损伤诱导的炎症反应。为精确解析Gabs在肺组织特异性的信号调控及代偿机制，本课题利用构建成功的Gab1flox/floxGab2-/-小鼠品系，结合Cre-loxP条件性敲除模型构建气道上皮Gab1/2双缺小鼠，进而建立转基因小鼠的急性肺损伤模型，研究Gabs在呼吸系统的生理学意义，并着重解析肺损伤诱导气道高反应性及炎症反应的病理改变机制。此外预期构建的小鼠模型将从细胞通讯角度为研究多种病原物质诱发的肺损伤及炎症反应提供重要的实验工具。

杯状细胞化生（GCH）和粘液的过度分泌是很多呼吸系统疾病（如哮喘、COPD、肺癌及囊性纤维化等）的共同特征。但是目前关于粘液分泌的详细分子机制却研究的不是很深入。支架蛋白GAB2是Dos/Gab家族中的一种，目前的研究表明，GAB2在调节生长、分化及炎症过程中具有重要作用。本项目的研究中我们发现肺癌和COPD病人中GAB2的表达量与粘液的分泌量有正相关性。提示我们GAB2有可能在各种呼吸系统疾病的发病过程中特别是粘液的产生及分泌过程中有重要作用。进一步的实验证实，在气道上皮细胞中GAB2基因的沉默会导致IL-13诱导的粘液的表达量明显下降。为了进一步在小鼠体内证实我们的结论，我们利用GAB2敲除小鼠，用卵清蛋白OVA建立了小鼠哮喘模型。结果表明，GAB2敲除小鼠的粘液分泌量明显偏低。深入的分子机制研究表明，GAB2可以通过减少SOCS3介导的TYK2的降解，正向调控IL-13诱导的TYK2/STAT6通路，从而调控粘液的分泌水平。总之，本项目证实了支架蛋白GAB2的一个新的功能，即它可以参与粘液分泌及杯状细胞化生过程，这些研究将为深入探讨气道炎症相关疾病的病理机制奠定基础，并为相关疾病治疗提供理论依据。