红树植物抗病毒khayanolide型柠檬苦素结构多样性的高效挖掘与结构优化

The plant genus Xylocarpus are well known for producing limonoids with variable frameworks. Khayanolide is a rare type of limonoids. In recent years, we found khayanolide-type limonoids with anti-influenza virus and anti-HIV activities for the first time. So, our project is focused on novel khayanolide-type limonoids. In order to search for structurally diverse khayanolide-type limonoids efficiently and directly, UPLC-MS/MS, HR-ESIMS, NMR, single crystal X-ray diffraction, and quantum-chemical electronic circular dichroism calculations were employed to investigate the seeds of plant genus Xylocarpus, which were collected in India and Thailand. Antiviral activities in vitro, 3D-QSAR, and structural optimization of active compounds are aimed at searching for new drug candidates with high-antiviral activity.

木果楝属红树植物富含结构多样性丰富的柠檬苦素类化合物。Khayanolide是罕见的柠檬苦素类型。近年，我们从该属红树植物中首次发现了具有抗流感病毒和抗HIV活性的 khayanolide型柠檬苦素。本项目重点以结构新颖的khayanolide型柠檬苦素为研究目标，采用超高压液相色谱-质谱串联、高分辨质谱、核磁共振波谱、铜靶单晶X-射线衍射和量子化学计算等现代分析分离和结构鉴定手段，定向挖掘印度和泰国木果楝属红树植物khayanolide型柠檬苦素的结构多样性；并经由抗流感病毒和抗HIV活性筛选、三维定量构效关系研究以及结构优化，发现重要的抗病毒新药候选物。

木果楝属红树植物富含结构多样性丰富的柠檬苦素类化合物。近年，我们从该属红树植物中发现了多种结构新颖柠檬苦素类化合物，包括khayanolide类型、A/B环重排类型、杂环骨架类型等。它们具有抗病毒、抗肿瘤、抗炎等多种生物活性，是药物研发中先导化合物的重要来源。本项目重点以khayanolide类型等结构新颖的柠檬苦素为研究目标，采用超高压液相色谱-质谱串联、高分辨质谱、核磁共振波谱、铜靶单晶X-射线衍射和量子化学计算等现代分析分离和结构鉴定手段，定向挖掘印度和泰国以及海南木果楝属红树植物中新颖柠檬苦素的结构多样性，从中共分离鉴定89个化合物，其中柠檬苦素类化合物82个，新柠檬苦素类化合物26个，包括khayanolide类型、含吡啶环骨架类型、A/B环重排类型等。其中，首次发现两个骨架母核为一个三环[3.3.1.0(2,8)]壬烷基序的新颖柠檬苦素类化合物granatripodins A(63)和B(64)。上述柠檬苦素经由抗病毒活性、hPXR的激动活性、hCES2抑制活性和抑制肿瘤血管生成活性筛选发现活性化合物10个：包括抗SFTSV活性1个，抑制肿瘤血管生成活性2个，hCES2抑制活性3个以及hPXR激动活性4个，并初步探讨了相应的构效关系。此外，研究首次发现khayanolide型柠檬苦素23对hPXR在1.0至10.0μM的浓度范围内表现出强烈的激动活性，并通过分子对接初步探讨了该化合物作用机制，表明其可作为新的抗代谢疾病新药先导化合物进行更加深入的研究。本项目的实施不仅丰富了木果楝属红树植物柠檬苦素的结构类型，而且为进一步合理开发利用红树植物资源提供科学依据和基础。项目执行期间共发表SCI收录论文4篇，其中Bioorg. Chem.(JCR 1区，TOP期刊)2篇，Fitoterapia(JCR 3区)2篇；依托本项目培养博士研究生1名，硕士研究生2名。