P40表观调控miRNAs抑制乳腺癌转移的机制研究

Breast cancer metastasis suppressor 1(BRMS1) interacts with switch-independent 3(Sin3)-HDAC (histone deacetylase) complex and epigenetically silences targeted genes and ihhibits metastasis of breast cancer. P40 is a suppressor interacting with Sin3-HDAC and share 57% identical amino acid sequence to BRMS1L.However,the functional role and mechanisms of P40 in cancers remains unknown.Our previous study showed that P40 plays a tumor suppressor function role in breast caner in vitro and in vivo.By using microRNA array and real-time PCR,we found that the expression of metastasis-promoting miRNAs was downregulated after exogenously expressing P40 in breast cancer cells. In order to clarify the role of P40 and its tagreted miRNAs in the regulation of metastasis in breast cancers, we plan to clarify how P40 regulates the transcription of miRNA via faciliting the recruitment of HDAC complex to the miRNA promoter, then verify P40 mediates the metastasis of breast cancer by targeting metastasis-assoiated miRNAs .Finally we will demonstarate the clinical significance of P40 and its targeted miRNAs in breast cancer.Our study will provide a new insight of metastasis and new targets in inhibiting the metastasis of breast cancer.

抑制因子BRMS1通过与Sin3-HDAC复合物相互作用，抑制靶基因转录，表观沉默靶基因表达，从而抑制乳腺癌转移。P40是Sin3-HDAC复合物结合的抑制因子，且与BRMS1高度同源，但其功能和作用机制未知。我们前期的体内外研究证实P40可抑制乳腺癌的转移，干预P40后促进转移的miRNA表达下调，提示P40可能通过靶向调控miRNA调节乳腺癌的转移。在此基础上，我们拟进一步探索P40通过HDAC复合物调控转移相关miRNA的分子机制，在体内外模型中验证P40通过靶向转移相关的miRNA抑制乳腺癌转移的功能，揭示P40及其靶miRNA基因在乳腺癌转移中的作用和临床意义，本课题的完成将为遏制肿瘤转移提供新的思路和新的靶点。

远处转移是乳腺癌的主要死因，而乳腺癌常见的远处转移部位包括脑组织、肝脏、肺组织和骨组织等，而骨转移是乳腺癌最常见的远处转移部位，约占所有远处转移患者的85%。然而目前治疗乳腺癌骨转移仍然以保守治疗为主，并不能很好延长乳腺癌骨转移患者的生存，主要原因是因为乳腺癌发生骨转移的机制并不清楚，因此，探索和发现乳腺癌骨转移的机制是十分重要的。在我们的研究中，我们发现P40基因（又名乳腺癌转移抑制样因子1，BRMS1L）是乳腺癌发生骨特异性转移的重要分子，BRMS1L可以抑制乳腺癌归巢至骨的能力，进一步研究发现BRMS1L可以负向调控CXCR4的表达，而CXCR4是乳腺癌细胞趋化至骨组织的重要受体，其配体为SDF-1，主要由骨组织中的成骨细胞分泌。在机制上，我们发现BRMS1L负向调控CXCR4是通过使CXCR4启动子区组蛋白去乙酰化，抑制CXCR4的转录来实现的。后续在临床样本中研究发现，BRMS1L的高表达和CXCR4的低表达提示较好的临床预后。