OGT协同NuRD复合物促进乳腺癌转移的表观遗传调控机制的研究

O-GlcNAcylation is a newly discovered PTM which is catalyzed by OGT. It is related to the development of cancer, diabetes, and neurodegeneration. It has been reported that OGT could modify many transcription factors, and coordinate with some epigenetic regulators to participate in gene regulation. However, the relation between OGT and breast cancer metastasis and the regulation of CSC is still unknown. Our results showed that OGT interacted with NuRD complex to regulate the expression of Snail, and to participated in breast cancer metastasis and the regulation of CSC. Based on the work, our research will discover the molecular mechanism of OGT coordinated with the NuRD complex in gene regulation by MS, co-IP, RNA-seq and so on. Our research will find a new reaction mechanism of PTM and provide a new target for the diagnosis and therapy of breast cancer.

O-糖基化是一种新近发现的蛋白质修饰，由OGT催化，与癌症、糖尿病和神经退行性变等多种疾病的发生发展有关。研究发现OGT能够修饰多种转录因子，并能与多种表观调控复合物相互作用进而参与到基因的转录调控中。但是OGT与肿瘤尤其是乳腺癌的转移和肿瘤干细胞调控的关系目前并不清楚。我们的初步实验结果表明，OGT能够与NuRD复合物相互作用调控Snail的表达，进而参与到乳腺癌细胞的转移和CSC调控中。本研究旨在此工作的基础之上，通过免疫亲和纯化质谱、免疫共沉淀、糖基化修饰质谱、RNA-Seq等方式探索OGT参与基因表观遗传调控的分子机制，发现其协同并糖基化修饰NuRD复合物组分参与调控的机制，明确其在乳腺癌转移和CSC调控中的作用，最终揭示其生理病理学功能。本项目有助于发现新的蛋白翻译后修饰效应机制与表观遗传调控方式，并为乳腺癌的临床诊断治疗和药物研发提供新思路和新靶点。

OGT是O-糖基化修饰的转移酶，人们发现OGT 与O-糖基化在细胞中具有多种功能，能够调节很多重要的生物细胞进程，基因转录调控就是其中之一。但是OGT与肿瘤尤其是乳腺癌的转移的关系目前并不清楚。PRMT5是一个II类精氨酸甲基转移酶，具有催化对称性精氨酸二甲基化的功能，进而参与到基因的转录调控中。我们围绕OGT、NuRD复合物及Snail为中心进行了两个方面的研究。1.我们发现OGT可以结合NuRD复合物，并与其中的HDAC1/2直接相互结合，参与调控N-Cadherin、FN1、TWIST2等基因的表达，进而促进乳腺癌的侵袭转移。2.我们发现Snail可以招募PRMT5及NuRD复合物，通过调节组蛋白甲基化和乙酰化的变化，进而调控E-cadherin、TET1等基因的表达，影响基因组DNA甲基化水平，进而促进宫颈癌的转移。另外，我们发现PRMT5抑制剂EPZ015666可抑制宫颈癌细胞的肿瘤进展，是一种潜在的靶向治疗药物。我们的研究工作为乳腺癌及宫颈癌的转移机制提供了新的思路，并为恶性肿瘤的诊断和治疗提供了新的潜在靶标。