高分子聚合物运载光敏剂在光动力疗法治疗创面MRSA感染中的研究

In recent years, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) has become one of the most common multi-drug resistant bacteria in both hospital and community, which is a critical threatening to patients. Infection due to MRSA imposes a high and increasing burden on health care resources in most countries. As the multi-drug resistance grows, patients with MRSA infection are usually difficult to treat due to limited therapeutic options. Therefore it is necessary to continuously search for alternative methods against MRSA towards which no resistance can develop so quickly. One of the most promising and innovative approaches in this respect is antimicrobial photodynamic therapy, which generates cytotoxic reactive molecules and kills microorganisms by combining photosensitizer, light of appropriate wavelength, and oxygen. However, most of current photosensitizers have toxicity to normal tissues due to the low selectivity for targeted microorganism. The aim of this study is to investigate the selective inhibition of MRSA efficiently by a polymer-carried photosensitizer based on our preliminary data, which could supply an effective way for the treatment of MRSA infection in clinic and inspire the research on other multi-drug resistant bacteria.

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）是医院感染和社区获得性感染的重要病原菌，MRSA感染可威胁患者生命。随着多重耐药谱扩大，开发新的抗菌治疗方法迫在眉睫。光动力抗菌化学疗法是一种新兴的、具有发展前景的治疗策略，通过特定波长的光源激活特异的光敏剂产生活性氧等细胞毒性物质，高效、选择性地杀死细菌。具有杀菌范围广、安全性高、不易产生耐药性等特点。目前的光敏剂存在特异选择性低、组织光毒性较大等问题，本研究拟在课题组前期工作基础上，采用纳米高分子聚合物修饰并运载对MRSA表达的β-内酰胺酶敏感的光敏剂，研发具有高效、高特异性、低副作用的高分子聚合物运载光敏剂，用于抗创面MRSA感染的光动力学治疗。为临床抗MRSA感染患者治疗提供有力工具，并可为其他耐药菌光动力学治疗的研究提供新思路。

本项目主要研究内容可分为两大部分 1）高分子聚合物（PEO-PCL）运载的β-内酰胺酶活化光敏剂（Poly-LAEtNBS）的合成；2）对Poly-LAEtNBS及LAEtNBS的生物学评价。其中Poly-LAEtNBS的合成又细分为三大主要步骤进行，阳离子光敏剂EtNBS-COOH的合成、β-内酰胺酶活化光敏剂LAEtNBS的合成、以及PEO-PCL装载的β-内酰胺酶活化光敏剂Poly-LAEtNBS的合成，以及三大主要产物的理化性质的分析。而生物学评价可分为细胞模型及动物模型上的评价。.本项目完成了光敏剂EtNBS-COOH、LAEtNBS、Poly-LAEtNBS的合成、纯化、理化性质的分析，完成了部分LAEtNB及Poly-LAEtNBS在细胞及动物模型上的生物学评价。尽管在细胞水平评价时发现，Poly-LAEtNBS因聚合物影响其对β-内酰胺酶结合，但促使项目组设计了新的合成思路，利用新的光敏剂PpIX与ACLE的组装形成聚合物，省去纳米聚合物的装载和影响。对于耐药菌MRSA及光动力学机制研究，本项目经费已资助了3篇SCI论文的发表。.本项目研究巧妙地利用了MRSA耐药机制（通过β-内酰胺酶破坏β-内酰胺内酰胺类抗生素），并结合光动力学和纳米材料合成技术，为MRSA治疗提供新的策略，最大程度避免对正常菌群（如MSSA等）的干扰、减少耐药性的形成，同时减轻对人体组织的损伤，突显出精准医疗对靶向性、选择性、特异性的要求。因此，本项目研究不仅在基础研究上具有重要的科学意义，并存在可预期的临床应用前景。