Sp1介导的组蛋白乙酰化修饰失衡在HER2阳性乳腺癌进展和耐药中的作用

Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2/neu) is a key driver and therapeutic target for breast cancer. However, the mechanism underlying HER2-driven development of breast cancer remains largely elusive. HER2 was reported to phosphorylate Sp1, a transcription factor known to recruit p300 or histone deacetylase 1 (HDAC1) in histone acetylation or deacetylation, respectively. Our pilot study revealed that phosphorylation of Sp1 improves its affinity to HDAC1 but not p300, and induces epigenetic gene silencing. After a high through-put screening and identification of target genes, we propose here that HER2 signaling promotes histone deacetylation and silencing of FAS and MIR143/145 via phosphorylation of Sp1, leading to upregulation of the miR-143/-145 targets, HER3 and Mucin-1. HER3 reinforces oncogenic signaling by forming a heterodimer with HER2, whereas Mucin-1 impairs HER2 accessibility and desensitizes breast cancer cells to therapeutic antibody. The present study is designed to exploit the role of HER2/Sp1-elicited silencing of tumor suppressor genes in breast cancer progression using cultured cells, neu-transgenic mice that spontaneously develop breast cancer, and clinical breast cancer specimen, thereby providing evidence for the applicability of combined HER2 and HDAC targeting in breast cancer treatment.

HER2/neu是乳腺癌的关键驱动分子和治疗靶标，但HER2信号促进乳腺癌进展的机制尚未完全阐明。文献报道，HER2信号能够磷酸化转录因子Sp1。去磷酸化的Sp1能够结合p300或HDAC1，分别催化组蛋白乙酰化和去乙酰化；我们前期发现，Sp1磷酸化后，与HDAC1亲和力增强，促进基因沉默。通过对靶基因的高通量筛选和鉴定，我们提出，HER2信号通过磷酸化Sp1，促进死亡受体FAS和MIR143/145等基因发生组蛋白去乙酰化而沉默，miR-143/145的靶基因HER3和Mucin-1随之上调，从而强化HER2信号，抑制细胞凋亡，并通过屏蔽抗体结合位点促进HER2靶向治疗耐药。本项目以培养细胞、neu转基因乳腺癌小鼠和临床标本为模型，深入揭示HER2/Sp1通过沉默抑癌基因表达促进乳腺癌进展的分子机制，并为HER2和HDAC联合靶向治疗乳腺癌提供理论依据。

人表皮生长因子受体2（HER2/neu）是乳腺癌的关键驱动分子和治疗靶标，但HER2信号促进乳腺癌进展的机制尚未完全阐明。HER2信号能够磷酸化转录因子Sp1，而去磷酸化的Sp1能够结合组蛋白乙酰基转移酶p300或组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1），分别催化组蛋白的乙酰化和去乙酰化。然而，HER2信号如何调控Sp1靶基因上述修饰过程的动态平衡并不清楚。以这些工作为基础，本项目以HER2/neu阳性乳腺癌为研究对象，按照既定计划开展研究，揭示了HER2信号与基因表达调控的表观遗传学机制之间新的相互作用模式，即：HER2信号通过磷酸化Sp1，使之专一性募集HDAC1，诱导Sp1靶基因——死亡受体Fas和关键抑癌microRNA发生表达沉默，其中Fas的下调抑制了乳腺癌细胞的凋亡，而关键microRNA——miR-146a的表达沉默则通过上调其靶基因——白介素1受体关联激酶1（IRAK1）等增强乳腺癌细胞的增殖和迁移能力，二者共同作用促进了HER2阳性乳腺癌的体内进展过程。这些研究发现阐明了HER2信号驱动乳腺癌进展的新机制，并为通过联合靶向HER2和HDAC治疗乳腺癌提供了重要理论依据。在顺利完成项目原定研究任务的情况下，我们还在以N6-甲基腺嘌呤（m6A）修饰为代表的新型表观遗传学修饰和乳腺癌进展的免疫微环境等领域进行了拓展研究，并取得了积极成果。在本项目经费资助下，我们以项目负责人为通讯作者在Int J Cancer、Signal Transduct Target Ther、J Exp Clin Cancer Res、FASEB J等杂志发表SCI论文5篇。