长非编码RNA在Her2阳性乳腺癌中的调控作用

Her2 positive breast cancer subtype is more aggressive and with worse prognosis. Although targeted therapy with Her2 monoclonal antibody to Her2 breast cancer has acquired significant achievement, about 50% of these cases get resistant to therapy. This phenomenon reveals that the mechanism Her2 pathway need to be further elucidated. Long non-coding RNAs(LncRNA) have been demonstrated that they play important role in the cancer development and progression. LncRNA can regulate cell cycle, histone proteins and have effect on cell proliferation, apoptosis, progression and metastasis. In this study, High throughput differential expression LncRNA analysis will be applied to Her2 positive breast cancer subtype and other types. As a result, we try to find specific LncRNAs in the Her2 positive breast cancer subtype which may have potential value to Her2 positive breast cancer. The founded specific LncRNA will be further validated and the regulation role of the LncRNAs on Her2 positive breast cancer will be disclosure. The purpose of this subject is to find functional specific lncRNA in Her2 positive breast cancer subtype and to develop new targeted gene therapy.

Her2阳性乳腺癌是乳腺癌各个亚型中恶性度高、预后差的类型。虽然抗Her2抗体靶向治疗取得较好疗效，但仍约有50%Her2阳性乳腺癌出现耐药导致疾病复发、进展乃至死亡，提示Her2受体信号途径机制尚需进一步研究。长非编码RNA（lncRNA）在恶性肿瘤的细胞增殖与凋亡、侵袭和转移、细胞周期、组蛋白修饰等方面发挥调控作用。因此，申请人将结合以往Her2靶向导入和小分子非编码RNA的研究经验，进一步探索调控Her2阳性乳腺癌细胞的lncRNA的功能及调控机制。首先分析Her2阳性乳腺癌与其他亚型中lncRNA的表达差异，寻找Her2阳性乳腺癌亚型中具有潜在肿瘤生物标记物价值的lncRNAs，探索干预lncRNA水平对Her2阳性细胞增殖能力、迁徙转移、EMT、耐药性等特性的调控作用，并进一步研究lncRNA参与调控Her2分子信号通路的机制，为发展新型的抗Her2乳腺癌基因药物奠定基础。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其发病率位居女性恶性肿瘤的首位。近年来我国乳腺癌的发病率急剧上升，已成为女性恶性肿瘤中死亡率最高。乳腺癌的病因学研究由于其发生和发展的多基因性、多时段复合调控表达等特性变得十分复杂。长链非编码RNA（long non-coding RNA,lncRNA）是一类转录本长度为200nt-100kb的RNA，其本身不编码蛋白质，而是在多种层面上调控基因表达水平，广泛参与包括生长、分化、发育及凋亡在内的几乎所有生理或病理过程。越来越多的研究表明，lncRNA在基因表达调控起着至关重要的作用，lncRNAs与肿瘤的发生发展关系密切，在恶性肿瘤的不同发展阶段都发挥重要的作用。.在此基金支持下，我们分析乳腺癌和癌旁组织的长链非编码RNA差异谱芯片，筛选出一条具有表达差异并具有统计学意义的lncRNARP11-115N4.1，共有681个碱基，位于chr7:90940682-90965056(+)，命名为NLIPMT。研究该lncRNA 的表达水平对乳腺癌细胞增殖能力、侵袭转移等的调控作用，以及在动物体内对乳腺癌细胞成瘤和肺转移的影响。最后探讨该lncRNA 参与调控乳腺癌的可能分子机制。采用相对和绝对定量同位素标记法分析稳定过表达NLIPMT的细胞株与对照组细胞株之间蛋白表达差异，根据GO分析以及KEGG信号通路分析NLIPMT可能的调节通路，用western;blot验证。.我们通过对该lncRNA的研究，初步证明该lncRNA对乳腺癌具有调控作用，该lncRNA可作为乳腺癌诊断和预后的潜在生物标志物。