信筒子素(Embelin)通过IL-6/Stat3通路抑制炎症相关性结直肠癌的分子机制

肠道慢性炎症促进结直肠癌发生，IL-6/ Stat3通路在炎症进展和肿瘤发生中起核心作用。我们前期研究发现：Embelin可抑制结肠癌细胞增殖，促其凋亡；抑制DMH诱发的炎症相关性小鼠结直肠癌。Embelin可减轻结肠黏膜炎症程度，降低血清中IL-6的水平，下调结肠组织IL-6 mRNA表达，推测：Embelin的抗结直肠癌作用可能与其抗炎效应有关，该作用通过抑制IL-6/Stat3通路活化介导。本研究利用小鼠炎症相关性结直肠癌模型，探讨Embelin对肠道炎症及肿瘤发生、发展的影响，及其与IL-6/Stat3通路的关系。体外实验研究Embelin对 IL-6/Stat3信号通路各环节的作用：对细胞IL-6分泌，膜受体IL-6Rα、gp130表达，Stat3的转录活性及其下游靶基因表达的影响，以确定Embelin作用于IL-6/ Stat3通路的分子靶点。为探寻结直肠癌防治新策略提供依据。

肠道慢性炎症促进结直肠癌发生，IL-6/STAT3通路在炎症进展和肿瘤发生中起核心作用。信筒子素（Embelin）是X连锁凋亡抑制蛋白 (X-linked inhibitor of apoptosis protein, XIAP)的小分子抑制物，具有抗氧化、抗炎及抗肿瘤作用，但其具体作用机制尚不明确。我们前期研究发现： Embelin可抑制结肠癌细胞增殖，促其凋亡；并抑制DMH诱导的小鼠结直肠肿瘤发生。本研究在前期工作的基础上，利用AOM/DSS诱导的小鼠炎症相关性结直肠癌模型，探讨Embelin对肠道炎症及肿瘤发生、发展的影响，及其与IL-6/STAT3通路的关系。并进一步通过体外实验，深入研究Embelin对IL-6/STAT3通路基因表达及功能的影响，以确定Embelin通过该通路抗结直肠癌的作用机制及分子靶点。研究结果显示：Embelin可显著抑制AOM/DSS诱导的小鼠炎症相关性结肠癌的发生和进展，药物干预后结肠肿瘤数量及平均肿瘤负荷均明显下降。Embelin可抑制肿瘤上皮细胞增殖；抑制IL-6的表达和分泌，并抑制STAT3活化。此外，在AOM/DSS诱导小鼠结肠癌发生之前，Embelin还可明显缓解结肠炎症，促进粘膜愈合。Embelin干预后下调炎症因子IL-1β, IL-17a及IL-23a 表达，并减少肿瘤间质中CD4+T细胞及巨噬细胞侵润。结果显示：Embelin 可通过抑制IL-6/ STAT3通路激活及Th17介导的免疫反应，而发挥其抗炎、抗肿瘤的作用。在体外培养的人结肠癌细胞中，进一步证实了Embelin可显著抑制基础状态下及IL-6诱导的STAT3活化，且其作用机制与促进STAT3的抑制物SHP2活化有关。作为IL-6/ STAT3通路的抑制剂，Embelin有可能成为新的结直肠癌防治药物之一。.该研究结果已参加了2012年度全国消化病年会、2013年度美国消化疾病周（DDW）会议交流，并受邀于2013年度世界胃肠病大会/亚太消化病周进行分会报告发言，相关摘要分别发表在Gastroenterology 及 Journal of Gastroenterology and Hepatology上。撰写的论文现已被国际权威肿瘤学术期刊Molecular Cancer Therapeutics修回，预计2014年可发表。