芝麻素通过NF-κB/HIF-1α通路抑制结直肠癌血管生成的机制研究

Colorectal cancer is the malignancy which endangers human health severely. Tumor angiogenesis is vital to promote colorectal cancer progression. In recent years, the role of phytochemicals in anti-tumor angiogenesis has been gradually revealed. We found that sesamin, a lignan compound, could significantly suppress colorectal cancer angiogenesis, but the exact mechanism is still unknown..Hypoxia is the most important inducement for tumor angiogenesis, which can facilitate colorectal cancer angiogenesis by promoting the expression and activation of hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) and then promotes the expression of pro-angiogenesis factors. We found that sesamin could significantly attenuate hypoxia-induced transcription and protein expressions of HIF-1α as well as its target genes VEGFA and MMP-9 in colorectal cancer cells. And literatures have reported that hypoxia can activate NF-κB signaling pathway to promote the transcription of HIF-1α. Our previous results showed that sesamin could significantly suppress the hypoxia-induced activation of NF-κB. So we propose a scientific hypothesis that sesamin could suppress colorectal cancer angiogenesis through NF-κB/HIF-1α pathway. This project will study the anti-angiogenic role of sesamin in colorectal cancer at animal, cellular and molecular level. The study will provide safe and effective strategies and theoretical basis for prevention and treatment of colorectal cancer.

结直肠癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤，肿瘤血管生成是促进结直肠癌进展的重要条件。近年来，植物化学物的抗肿瘤血管生成作用逐渐被揭示。芝麻素是一种木脂素类植物化学物，前期发现其能抑制结直肠癌血管生成，但作用机制有待阐明。.缺氧是肿瘤血管生成的重要诱因，其能上调缺氧诱导因子HIF-1α的表达并使其活化，进而促进下游促血管生成因子的表达，促进结直肠癌血管生成。我们发现芝麻素能够显著抑制缺氧诱导的结直肠癌细胞中HIF-1α及其下游基因VEGFA和MMP-9的转录和蛋白表达。而文献报道，缺氧能诱导NF-κB通路活化进而直接促进HIF-1α的转录。我们发现芝麻素能显著抑制NF-κB通路活化。据此，我们提出科学假设：芝麻素可能通过NF-κB/HIF-1α通路抑制结直肠癌血管生成。本课题拟在分子、细胞及整体水平上研究芝麻素抑制结直肠癌血管生成的作用机制，将为制定安全有效的防治结直肠癌的策略提供理论基础。

背景 结直肠癌是世界范围内发病率与死亡率较高的消化道恶性肿瘤之一。目前，抗血管生成疗法已成为治疗转移性结直肠癌的重要手段，但是容易产生耐药和引起严重的副反应。植物化学物在预防和治疗肿瘤方面显现出独特的前景，芝麻素是属于多酚类化合物的一种，具有降血压、降血脂和抗肿瘤等多种生物学活性。本研究中，我们将研究芝麻素对结直肠癌血管生成的抑制作用及分子机制。.内容 （1）研究芝麻素对结直肠癌血管生成的抑制作用；（2）研究芝麻素通过抑制IκBα的降解从而抑制NF-κB/p65活化，进而抑制HIF-1α/VEGFA、MMP-9通路，最终抑制结直肠癌血管生成的分子机制。.结果 （1）与常氧条件相比，缺氧条件培养的HCT116细胞或SW480细胞条件上清液刺激HUVECs管状形成的能力明显增强，而芝麻素的处理能够明显抑制缺氧诱导的结直肠癌血管生成能力；（2）裸鼠Matrigel栓荷瘤模型发现，与溶剂对照组相比，芝麻素处理组小鼠的皮下瘤体中血管的标志物CD31的表达明显减少；（3）芝麻素能够抑制缺氧诱导的结直肠癌细胞中促血管生成因子VEGFA和MMP-9的表达，在条件上清液中加入适量的VEGFA或MMP-9的细胞因子能够逆转芝麻素抑制结直肠癌血管生成的能力；（4）与常氧条件相比，缺氧条件培养的结肠癌细胞中HIF-1α的mRNA和蛋白水平明显升高，而芝麻素处理则能抑制其水平升高，过表达HIF-1α逆转了芝麻素对VEGFA和MMP-9表达的抑制作用；（5）芝麻素能够抑制缺氧诱导的NF-κB/p65的激活，而过表达p65能逆转芝麻素对HIF-1α表达的抑制作用；（6）缺氧条件培养的结直肠癌细胞中IκBα蛋白水平明显降低，而芝麻素处理则能抑制其蛋白水平的降低，同时我们发现，芝麻素处理能够显著减慢缺氧状态下IκBα蛋白的降解速度。.结论 芝麻素能够通过抑制IκBα的降解从而抑制NF-κB/p65活化，进而抑制HIF-1α及其下游靶基因VEGFA、MMP-9的表达，最终抑制结直肠癌血管生成。该研究可能使我们更全面的了解了NF-κB/HIF-1α信号在结直肠癌血管生成中的作用，对制定科学的结直肠癌防治策略、减缓结直肠癌的进展具有十分重要的意义。.