甾醇和萜类小分子协同调控胆固醇合成限速酶HMGCR降解的信号转导途径研究

胆固醇代谢异常引起的高胆固醇血症是导致心血管疾病的重要因素。HMGCR是胆固醇合成途径限速酶，它的蛋白降解受其下游合成的甾醇和萜类小分子的协同反馈调控，是胆固醇代谢平衡中关键的快速调控步骤。在我们前期研究揭示该过程的分子途径并鉴定具有调控活性的内源小分子等前沿研究基础上，本申请项目通过生命科学与有机化学相结合、发挥学科交叉优势、开展如下研究：基于我们已发现参与调控HMGCR降解的内源甾醇和萜类分子结构，一方面，通过设计合成可偶联小分子探针、鉴定其直接作用靶点、分离重要蛋白组分、揭示胆固醇合成限速酶HMGCR降解调控的信号转导途径；另一方面，合成一系列甾醇和萜类等小分子类似物，进行其构效关系研究，通过结构改造优化获得药物先导结构，进一步探索其对胆固醇代谢平衡及胆固醇代谢性疾病发生的影响。本研究获得结果，不仅揭示胆固醇合成代谢中重要反馈调控途径的分子机理，而且为研发新型降胆固醇药物提供基础。