双哌啶骨架手性催化剂的设计合成及在不对称反应中的应用

Chiral ligands and chiral catalysts are in the central place in the catalytic asymmetric field. The bispidines with unique nitrogen-containing cage-like structure have the potential to be excellent ligands or catalysts. Modifying the structure of bispidines with a chirally core is difficult, which restricts their application in the asymmetric synthesis. Fortunately, the introduction of a chiral substitute to one of the nitrogen atoms of bispidines provides a new way for the development of chiral bispidine compounds. However, up to now, only few examples about such catalysts were reported to catalyze asymmetric reactions. Both the catalysts and asymmetric reactions need to be developed. Herein, the applicant and coworkers plan to design and synthesis new bispidines with a chiral substitute at one of the nitrogen atoms, and apply them as chiral ligands or catalysts to promote asymmetric reactions.

手性配体和手性催化剂是手性催化合成领域的核心之一。双哌啶独特的含氮笼状结构，使其具备成为优秀配体或催化剂的潜力。手性中心锁定在环上的双哌啶化合物结构难以修饰且合成困难，限制了其在不对称合成领域的发展。而在双哌啶氮原子上引入手性取代基，合成简单且取代基变化多样，为发展手性双哌啶结构配体或催化剂提供了新途径。然而，到目前为止，手性信息锁定在氮原子取代基的双哌啶骨架配体或催化剂应用于不对称反应的报道极其有限，催化剂种类和反应类型均有待发展。因此，本项目拟发展新的侧链含手性中心的双哌啶骨架化合物，并将这类化合物作为配体或催化剂应用到不对称反应中。

手性配体和手性催化剂是实现不对称催化反应的关键，是手性催化合成领域的核心之一。双哌啶具有独特的含氮笼状结构，其作为手性配体手性中心多锁定在环上，但结构难以修饰且合成困难，限制了其发展。在该项目的支持下，我们在双哌啶氮原子上引入手性侧链，合成简单且变化多样，并利用其催化不对称反应，进行机理研究，使其成为具有自主知识产权的新的标签性配体和催化剂。. 催化剂设计方面，我们合成了双哌啶骨架手性伯胺-仲胺、伯胺-叔胺、仲胺-仲胺及其他类型胺类小分子催化剂；结合金属配位需求，合成了含N、O、S等原子的单取代配体以及双取代手性配体，建立了双哌啶骨架手性催化剂和配体库。. 不对称催化反应方面，我们利用发展的新性手性胺类催化剂，通过烯胺活化，实现了酮与亚胺的不对称Mannich反应；通过催化剂、底物及水间的氢键调控，实现了环己酮对磺酰亚胺不对称反应的非对映选择性调控，一步合成抗艾滋活性分子，并得到两种非对映异构体，便于药理药效的进一步研究。利用发展的新配体与钯配位，高效催化芳基硼酸与亚胺的不对称芳基加成反应，为芳基氨基类抗艾滋、抗心血管炎症活性分子的不对称合成，提供新途径。另外，我们对从简单原料“一锅”构建复杂手性分子的不对称串联反应进行了研究，实现了基于乙烯基环氧Meinwald重排的不对称串联反应、N-芳基硝酮与联烯的多步串联反应、基于环丙烷开环的不对称串联反应等。. 机理研究方面，通过培养单晶、非线性效应等对催化剂结构进行分析；通过控制实验、动力学实验等对反应立体选择性或速度决定步骤进行分析；通过DFT计算等对催化剂与底物简单相互作用、反应历经进行分析；提出反应可能的催化循环和过渡态。后续，将根据机理研究，进一步改造催化剂，设计新反应，发掘手性双哌啶配体和催化剂在金属催化领域的潜力。