基于中药多成分PK-PD模型的附子与甘草配伍机理研究

附子有较强生理活性和多种功效，但有大毒。以往对附子降毒研究主要在饮片炮制或煎煮层次，化学成分损失严重，造成药效降低和资源浪费；甘草解毒，附甘是经典配伍；拟从配伍探讨解毒等机制。.内容：制备附子生物碱（乌头碱），三萜皂苷（甘草酸），甘草黄酮（甘草苷、甘草素）等活性物质，正交法组成有效部位用量配比不同9个配伍方。选用心衰家猫、类风湿性关节炎大鼠药效和LD50指标，研究各配伍方口服后生物效应（效、毒）动态变化（PD，TK）；HPLC，HPLC/MS同步测定成分在不同时相血中浓度（PK）；构建PK-PD（TK）模型；FTIR, NMR、MS，ESI表征代谢产物或新物质。.意义：基于PD、PK、TK，PK-PD模型，探讨附甘浓度-时间-效应（效、毒）动态变化规律和配伍机理；科学评价附甘强心，抗炎，减毒物质基础和作用机制；预测临床疗效和安全性，寻最佳配伍，优化给药方案；建立中药配伍研究新方法、新技术。

附子具较强生理活性和多种功效，是临床上常用药，但有大毒。以往对附子降毒研究主要在饮片炮制，或煎煮层次上，化学成分损失严重，不仅疗效降低，且造成医药资源极大浪费。甘草解毒，附、甘是临床常用经典配伍。本项主要是在以往对附甘活性物质分离分析研究的基础上，开展基于中药多成分PK-PD模型的附子与甘草配伍机理研究，探讨附甘配伍“减毒增效”机理。现已按研究计划，经三年研究完成了研究任务，取得了较好成果。. 主要内容和重要成果：完善附子、甘草主要成分分离分析方法，开展附子与甘草配伍后体外活性成分动态变化规律研究，制备附子、甘草各有效部位：附子生物碱类（乌头碱）；三萜皂苷类（甘草酸），甘草黄酮类(如甘草苷等)；开展了附子、甘草各有效部位和有效成分不同配伍后的抗炎作用，体外强心，对心肌细胞等指标的影响；采用HPLC等建立血浆中甘草、附子中主要成分的含量测定方法，测定在药理指标同时间点同步血浆样品中各成分含量动态变化，开展药动学模型与药效学结合模型研究。研究结果表明，附子炮制后其主要成分乌头碱含量明显降低，附子与甘草配伍后能明显影响主要成分乌头碱、甘草酸、甘草苷等的含量，且存在一定的动态变化规律；附子生物碱类（乌头碱、次乌头碱等）；三萜皂苷类（甘草酸、甘草次酸等），甘草黄酮类(如甘草苷等)不同配伍后具有明显协同的抗炎、强心，对心肌细胞损伤具有保护作用，体现了附子、甘草配伍后具有明显的减毒增效作用，结合药动学数据，开展了药动学-药效学PK-PD模型构建，探讨附甘配伍机理和规律。本项目通过附子、甘草主要活性物质配伍的药动学（PK）与效应（PD，或TK）联合研究，探讨附、甘配伍“减毒增效”机理，建立中药配伍研究的新方法、新技术，为中药配伍研究提供方法和思路，为临床寻求安全、有效配伍，科学评价不同配伍作用，估算生物利用度，指导临床合理用药，优化给药方案，预测和评估临床应用的有效性和安全性，可促进加强中药制剂质量控制，深入探讨复方药效物质基础和配伍原理及作用机制。. 现已正式发表论文10篇，已投SCI收录期刊待发表3篇（均带标注），出版专著1部，获省科学技术奖、省中医药科学技术奖二等奖各1项，获国家发明专利1个，入选省卫生高层次创新人才1人次，省“新世纪151人才工程”第一、二、三培养人员等3人次，省高等学校优秀青年教师资助计划人选1人次，培养博士、硕士研究生共4名。