以HDACs为靶标的抗肿瘤先导化合物ZYJ-34c的成药性研究

Among the epigenetic enzymes, histone deacetylases (HDACs) have now emerged as a promising class of antitumor targets due to their close relationship with tumor. In our previous research, a novel series of tetrahydroisoquinoline-based HDACs inhibitors were designed and synthesized, among which ZYJ-34c exhibited higher antitumor activity than the approved HDACs inhibitor SAHA and entered preclinical research as lead compound. However, preliminary stability study and pharmacokinetic study of ZYJ-34c revealed that its plasma stability and oral bioavailability were poor. Therefore, our subsequent research mainly focused on the following two aspects: 1. Further structure modification and optimization of ZYJ-34c to improve its oral bioavailability and plasma stability. 2. Total synthesis, structure confirmation and drug-like property evaluation of the possible in vivo metabolites of ZYJ-34c; Aforementioned related research might lead to more promising antitumor lead compounds with better pharmacokinetic profiles and lay a solid foundation for the research and development of HDACs inhibitors as antitumor drugs with our own intellectual property.

在众多与表观遗传修饰相关的酶系中，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）与肿瘤关系的研究较为透彻，已成为抗肿瘤药物设计的热门靶标。本课题前期工作设计合成了一系列四氢异喹啉类HDACs抑制剂，其中化合物ZYJ-34c具有比已上市的HDACs抑制剂SAHA更强的抗肿瘤活性，已作为抗肿瘤先导化合物进入临床前研究开发阶段。然而初步的稳定性和药代动力学结果表明，ZYJ-34c的血浆稳定性差且口服生物利用度低。因此，本课题拟主要围绕以下两方面展开研究：1. 针对ZYJ-34c的药代动力学缺陷对其进一步结构改造和优化，以提高其生物利用度和代谢稳定性；2. 寻找可能存在的ZYJ-34c体内活性代谢产物，并对其进行化学合成、结构鉴定和成药性评价。这两方面工作都有利于找到新的高效、低毒、具有良好药代动力学特征的抗肿瘤先导化合物，为开发具有我国自主知识产权的HDACs抑制剂类抗肿瘤药物奠定基础。

基于表观遗传机制（Epigenetic Mechanism）的抗肿瘤药物研究是当前生物与医药技术领域的前沿课题。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是众多与表观遗传相关的酶系中最为重要的药物设计靶标之一。迄今已有5个HDACs 抑制剂SAHA、FK228、PXD101、LBH589和Chidamide被批准上市用于癌症治疗。此外，全球范围内还有20余种HDACs抑制剂处于临床研究阶段，用于实体瘤和各种血液系统肿瘤的治疗。本课题基于我们的前期研究基础，继续深入开展基于组蛋白去乙酰化酶HDACs为靶标的抗癌药物研究，取得了以下主要研究成果和进展：1. 成功合成得到了6个结构全新的ZYJ-34c结构类似物，筛选得到了一个体外活性与母体化合物ZYJ-34c相当，但是血浆稳定性显著提高的四氢异喹啉类化合物；2. 完成了1个ZYJ-34c体内代谢产物的合成、结构确证和活性评价；3. 完成了对前期发现的N-羟基肉桂酰胺类HDACs抑制剂系统全面的体内外活性评价和构效关系研究，并筛选得到了数个HDAC1/3双重亚型选择性的N-羟基肉桂酰胺类小分子抑制剂，为该两个亚型的结构生物学研究提供了有价值的小分子探针；4. 设计、合成了具有NO释放能力的HDACs抑制剂，并筛选得到一个苯磺酰氧化呋咱类HDAC抑制剂，该化合物分子水平上具有极强的HDAC6亚型选择性，细胞水平活性显著优于已报道的活性最强HDAC6抑制剂Tubastatin A，裸鼠体内抗癌活性也强于上市药物SAHA；5. 通过药物化学手段降低先导化合物的极性表面积（tPSA），从而得到了一类具有更好细胞活性的N-羟基苯甲酰胺类HDACs抑制剂；6. 设计合成了一系列上市HDAC抑制剂PXD101的结构类似物，并对其进行了活性评价；7. 将传统化疗药物5-Fu与处于临床研究阶段HDAC抑制剂MS275的结构进行拼合，合成了两个MS275结构类似物，并对其进行了活性评价。上述相关研究共计发表SCI论文10篇，获得授权中国发明专利1项，另有1项中国发明专利和1项PCT国际专利处于申请阶段。