HSF1和其伴侣蛋白对小鼠急性胰腺炎炎症介质表达的影响及其机制

Acute pancreatitis is a kind of common disease of abdominal surgery. Inflammative mediators act on the receptor of monocaryon- macrophage through autocrine, paracrine secretion or endocrine mode, which further activate the expression of inflammative mediators through cerulean-like cellular signal transduction. Heat shock reaction, heat shock factor protein and heat shock factor 1 play important roles in pancteatitis. Whether HSF1 and its chaperones regulate the expression of inflammative mediators is not clear. Our protophase job found the differential expression of inflammative mediators genes of HSF1+/+ mice and HSF1 HSF1-/- mice, and this study base on protophase job, by using wild type mouse and HSF1 gene knock-out mouse, we used gene chip, yeast one hybrid, co-immunoprecipitation, antibody super-inhibition, over expression, RNA interference to study the effect and mechanism of and HSF1 and its chaperones on inflammatory mediator chaperone in pancreatitis,and provide new clues for the treatment of acute pancteatitis.

急性胰腺炎是腹部外科常见病，炎症介质以自分泌、旁分泌或内分泌方式作用于单核-巨噬细胞膜上的受体，通过与蛙皮素类似的细胞内信号转导机制进一步激活急性胰腺炎过程中炎症介质的表达，热休克反应，热休克蛋白及HSF1在急性胰腺炎中起重要作用，HSF1是否与其伴侣分子一起调控炎症因子的表达等问题尚不明确。本研究前期工作通过基因芯片筛选得到了野生型（HSF1+/+）小鼠急性胰腺炎与HSF1基因敲除(HSF1-/-)小鼠急性胰腺炎模型的差异表达基因，本研究拟在前期工作基础上，应用启动子分析和克隆、凝胶滞留实验（EMSA）、酵母单杂交、抗体超抑制实验、过表达及RNA干扰及免疫共沉淀等分子生物学研究手段，从整体及分子水平深入探讨HSF1及其伴侣分子对炎症因子表达的影响及其调控机制，为急性胰腺炎的防治提供新的思路。

急性胰腺炎为腹部外科常见病，对生理扰乱大，对各重要脏器损害明显，死亡率甚高。其发病机理主要是由于胰酶对胰腺的自我及其周围组织的消化，从而继发一系列的器官的功能障碍。热休克因子1调节炎症介质的表达在急性胰腺炎中起非常重要的作用。本研究以HSF1野生型（HSF1+/+）小鼠及HSF1基因敲除(HSF1-/-)小鼠主要研究材料，以基因芯片为基础，采用免疫共沉淀结合蛋白质组学研究HSF1相互作用蛋白，EMSA结合染色质免疫共沉淀报告基因研究HSF1对下游基因的调控，探讨HSF1对小鼠急性胰腺炎炎症介质表达的影响影响及其机制。利用HSF1+/+和HSF1-/-小鼠制造急性胰腺炎模型，发现HSF1-/-小鼠胰腺病理损伤更炎症，凋亡更严重，利用Affematrix基因芯片筛选HSF1+/+和HSF1-/-小鼠制造急性胰腺炎差异表达基因，发现基因进行聚类分析显示发现:与HSF1+/+小鼠相比，HSF1-/-小鼠一共筛选到918个差异基因，其中有188个基因表达下调，730个基因表达上调。与HSF1+/+小鼠相比，HSF1－/－小鼠肺组织中65个信号通路相关基因表达具有显著差异，有28个基因表达水平上调，有37个基因表达水平下调。信息分析显示上述差异基因主要与代谢调控、应激反应、炎症因子分泌调控、趋化因子调控、蛋白修饰、自身免疫性疾病等密切相关。HSF1能与DAXX，p53，HSBP,HSP90相互作用，协同调控下游基因。在胰腺炎中，HSF1能直接调控PSGL1、MCP1、XCL1、HMGB、SOCS3、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8从而抑制这类炎症介质基因的表达，保护细胞免受凋亡。已发表SCI论文4篇，中文核心期刊3篇，另有2篇SCI论文已投稿，在审稿过程中。已联合培养硕士研究生3名。