尿道致病性大肠杆菌伞毛抗原的分子进化和功能研究

Escherichia coli stains are pathogens causing urinary tract infections, resulting in much societal cost and influence the quality of life of people. Many different types of fimbriae have been found in uropathogenic Escherichia coli (UPEC), which are key virulence factors for UPEC to adhere and invade urinary tract epithelial cells. The adhesion of fimbriae is polymorphic. The fimbriae of UPEC still need to be analyzed systematically. This project will do the phylogenetic analysis of fimbrial adhesion, study the roles of fimbriae for UPEC to adhere, invade host cells, and survival in the host cells, and how do polymorphic sites of adhesion influence fimbrial functions. The results of this project are proposed to systematically clarify the key effects of fimbrial diversity and adhesion polymorphism in UPEC infections. The applicant has been studied the genetics and evolution of bacterial surface antigens, the gene functions of surface antigens, and bacterial pathogenesis for many years, and published more than 40 papers on SCI journals such as Molecular Microbiology, Infection and Immunity and Journal of Bacteriology.

大肠杆菌会引起多种形式的尿道感染，带来巨大社会经济负担，严重影响人们生活品质。尿道致病性大肠杆菌具有种类丰富的伞毛抗原，是其对尿道上皮细胞有效粘附和侵袭的关键致病因子，伞毛抗原顶端粘附素具有丰富的多态性。尿道致病性大肠杆菌的伞毛抗原尚待系统深入的研究。本课题将对尿道致病性大肠杆菌的主要伞毛抗原顶端粘附素进行系统进化分析，对伞毛抗原在粘附，侵袭，以及宿主细胞内生存增殖的作用和顶端粘附素关键多态性位点对伞毛功能的影响进行研究，相关结果将系统性地阐明伞毛抗原的多样性及顶端粘附素的多态性在尿道致病性大肠杆菌引发感染中的关键作用。申请人长期从事病原细菌表面抗原的遗传进化，基因功能及致病机制的研究，在微生物学的经典刊物Molecular Microbiology, Infection and Immunity, Journal of Bacteriology等杂志发表40余篇SCI论文。

泌尿系统是人类受到病原细菌感染的最常见部位之一。病原细菌引起的尿道感染（UTI）可引起膀胱炎，肾盂肾炎等临床常见泌尿系统感染性疾病。尿道致病性大肠杆菌（UPEC）造成的尿道感染占70%以上。UPEC具有一系列毒力因子，伞毛（又称为菌毛）在UPEC粘附和侵袭上皮细胞中发挥重要作用。UPEC具有十余种菌毛类型，本项目对四种广泛存在于UPEC菌株中的菌毛类型进行了研究，发现Yad菌毛可显著促进UPEC在小鼠膀胱和肾脏中的定植。进一步通过体内体外实验证实Yad菌毛的顶端粘附素YadC促进了UPEC在膀胱中的定植，鉴定了YadC作用于膀胱上皮细胞的受体ANXA2。系统分析了YadC的分子进化特征和关键氨基酸位点。发现D-木糖（可与YadC结合），化合物BAPTA-AM（抑制ANXA2的功能），A-05（抑制ANXA2的功能）在小鼠模型中可有效预防和治疗UPEC造成的膀胱感染，并验证了其安全性，为UPEC感染的治疗提供了潜在的非抗生素类新化合物。项目发表5篇SCI标注论文（中科院分区一区杂志文章4篇，二区1篇，合计影响因子超过30，3篇为第一标注，均为通讯作者），获得1项国内发明专利，申请两项国内发明专利（均为第一发明人）。培养5名博士，均已顺利毕业，并在高校或医疗事业单位就职。