Th17和Th9细胞"对话"在系统性红斑狼疮发病中的作用和黄芩苷对其的调控机制

前期我们发现系统性红斑狼疮（SLE）患者中存在异常活化的Th17淋巴细胞，其与SLE病情活动密切相关，通过抑制体内Th17的分化可缓解狼疮鼠的发病。然而SLE中Th17如何与其它淋巴细胞相互作用目前尚未清楚。Th9是分泌IL-9的CD4+T淋巴细胞，近期研究表明IL-9能促进Th17分化，IL-17和IL-9均可促进B细胞分泌抗体，推测SLE中Th17和Th9通过分泌的细胞因子相互影响，共同诱导SLE发病。本课题从淋巴细胞相互作用角度出发，以Th17和Th9为靶细胞，拟研究SLE中Th17和Th9通过分泌的细胞因子相互作用，以及对B细胞分化和抗体分泌的影响；并研究前期成功筛选到抑制Th17分化的中药单体黄芩苷能否抑制Th17和Th9的"对话"，以及对狼疮鼠的治疗作用和机制。本研究有助于进一步理清SLE中复杂的免疫调控网络，为SLE筛选新的治疗靶标和药物提供理论和实验基础。

通过本研究我们观察到系统性红斑狼疮（SLE）患者和MRL/lpr狼疮鼠中血清中IL-17和IL-9含量增多，SLE患者皮肤和狼疮鼠肾脏中IL-9+淋巴细胞浸润增多，狼疮鼠脾脏中Th17和Th9扩增。IL-17和IL-9可协同刺激B细胞增殖和免疫球蛋白分泌， STAT3活化参与了IL-17/IL-9诱导的B细胞活化。此外，SLE中调节性B细胞（Breg）的比例增多，IL-21能促进Breg分化和IL-10的分泌。我们提出治疗SLE时，在抑制Th17的同时应该注意恢复Treg的比例和功能。基于此，我们通过构建的药物筛选模型，筛选到黄芩苷在体外抑制Th17分化的同时能促进Treg的分化，黄芩苷可通过促进Foxp3的表达进而抑制RORγt介导的Th17的分化，黄芩苷也可抑制IL-6介导的Th17的分化，表明黄芩苷具有双向的免疫调节作用。在体内黄芩苷能抑制狼疮鼠和佐剂性关节炎模型鼠体内Th17的分化。黄芩苷治疗MRL/lpr狼疮鼠能有效减低24小时尿蛋白、抑制炎细胞对狼疮肾脏的损伤，有效提高狼疮鼠的生存率，并可缓解佐剂性关节炎小鼠的关节损伤。此外，我们也发现Th17通过分泌的IL-17参与了系统性硬皮病成纤维细胞增殖和胶原合成以及血管炎的发生。综合表明，在自身免疫性疾病的发病过程中存在T细胞和B细胞间复杂而密切关系，也提示了Th17功能具有多效性。相关成果发表SCI论文7篇，获2项发明专利，获奖2项。