基于儿童早衰症多能干细胞的表观遗传学研究

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is a very rare genetic disease caused by mutation of Lamin A, which speeds up the ageing process after birth. HGPS is naturally mutant model for senescence related study. Epigentic modification plays a vital role in cellular ageing. However, the epigenetic mechanism underlying human premature ageing remains poorly understood. To establish a research system for aging epigenetics, we propose to use patient specific induced pluripotent stem cell (HGPS-iPSC) and its isogenic "widetype" control line as experimental materials and differentiate them into purified adult stem cell and somatic cells. Then, Base on genome-wide epigenetic analysis and nuclear envelope biology, we will try to reveal how epigenetic events affect human ageing. The study will focus on (1) ageing-associated dynamic interplay between nuclear periphery heterochromatin and nuclear envelope/nuclear lamina; (2) the effect of nuclear lamina proteins on DNA and histone modifications and gene expression regulation. Our proposed study will provide a solid foundation for exploring new mechanistic insights underlying human ageing.

儿童早衰症（HGPS）是一种由核纤层蛋白Lamin A突变导致的罕见的先天性疾病,患者从婴儿期就开始快速衰老，它是研究人类自然衰老的理想模型和突破口。研究证明表观遗传变异的累积是导致细胞衰老至关重要的因素。但是，关于Lamin A突变所造成的核膜异常是如何引发细胞表观遗传改变并最终导致人类早衰的机理研究还几乎是空白。为研究早衰和自然衰老的表观遗传学特征，本项目拟利用HGPS病人特异的诱导性多潜能干细胞（HGPS-iPSC）及其具有相同遗传背景的野生型对照细胞系（c-HGPS-iPSC）为起始材料，通过优化的定向分化体系，获得高纯度的与早衰表型密切相关的多种成体干细胞和功能细胞。进而，结合表观遗传学、全基因组表达谱分析和核膜生物学等多种方法手段，研究衰老过程中核膜结构变化及其对表观遗传修饰的影响，揭示不同组织细胞衰老过程中表观遗传学的共性与差异性。本项目的研究将为探求人类衰老的分子机理奠定基础。

儿童早衰症（HGPS）是一种由核纤层蛋白Lamin A突变导致的罕见的先天性疾病,患者从婴儿期就开始快速衰老，它是研究人类自然衰老的理想模型和突破口。研究证明表观遗传变异的累积是导致细胞衰老至关重要的因素。但是，关于Lamin A突变所造成的核膜异常通过何种机制直接促发了早衰的级联反应的研究还很欠缺。本项目利用HGPS病人特异的诱导性多潜能干细胞（HGPS-iPSC）及其具有相同遗传背景的野生型对照细胞系（c-HGPS-iPSC）为起始材料，通过优化的定向分化体系，获得高纯度的与早衰表型密切相关的多种成体干细胞和功能细胞。进而，结合高通量筛选、核膜生物学和小分子筛选等多种方法手段，研究衰老过程中核膜结构变化及其对表观遗传修饰和分子信号通路的影响。结合高通量RNA干扰筛选和高内涵生物成像，我们获得了NRF2抗氧化信号通路可以直接调控儿童早衰症细胞衰老这一线索。研究表明，异常表达的progerin与转录因子NRF2结合，并将其捕获锁定在细胞核膜上，使之无法正常激活下游抗氧化基因的表达，引起细胞的慢性氧化应激。这些研究确立了lamin A/NRF2互作在衰老相关信号调控网络中的核心作用，为探求人类衰老的分子机理奠定基础，为延缓衰老及防治衰老相关疾病提供了新的靶标和策略。