探索16p11.2微缺失携带儿童发生精神心理发育异常的遗传基础

16p11.2 微缺失指16p11.2区带长约500kb的基因组拷贝数缺失，属于再发性微缺失。众多研究已证实16p11.2微缺失是儿童一系列精神心理发育障碍性疾患（孤独症、智力低下、语言迟缓、注意力不足运动障碍综合症）的潜在致病因素。16p11.2微缺失携带者具有高度表型异质性。目前16p11.2微缺失致精神心理发育异常的机理、以及患者间表型异质性原因不明。我们前期报道2例中国16p11.2微缺失患儿，并初步探讨基因组拷贝数变异以及16p11.2区域内基因序列对患者精神心理发育表型的影响。本项目旨在以上研究基础上，利用微阵列芯片、外显子捕获测序方法研究16p11.2微缺失患者及家庭成员的全基因组拷贝数、部分重要精神心理发育相关基因编码区序列、全基因表达谱，分析基因组拷贝数变异、精神心理发育相关基因序列变异对携带者基因表达、精神心理发育表型的影响，探讨16p11.2微缺失致病的遗传基础。

16p11.2 微缺失指16p11.2区带长约500kb的基因组拷贝数缺失，属于再发性微缺失，是儿童一系列精神心理发育障碍性疾患的潜在致病因素。我们对临床300个精神心理发育异常患儿开展16p11.2微缺失筛查，共发现2个家族性16p11.2微缺失，在精神心理发育异常儿童中发生比例占1%。且16p11.2微缺失在家系内、家系间都呈现精神心理和脊柱发育的高度异质性。为了探索16p11.2微缺失携带者的精神心理发育表型异质性，我们利用微阵列芯片、外显子捕获测序方法分析16p11.2微缺失患者及家庭成员的全基因组拷贝数、全基因表达谱、16p区域内重要精神心理发育相关基因序列。研究结果发现16p区域内7个基因表达水平受基因组拷贝数变异影响，证实16p11.2单拷贝导致部分基因表达水平下降；比较16p11.2微缺失患者和正常携带者的基因表达谱，发现两者间存在20个DGE基因，都集中在神经发育通路上，且受16批区域基因调控；采用haloplex铺获、Ion Torrent PGM对16p区域内20个重要基因进行重测序，发现16p11.2微缺失患者携带一些低频变异（MAF<10%），该低频变异在5个正常携带者未见报道。我们推测16p11.2区域内，MVP基因缺失，同时加上该基因的罕见变异，导致16p11.2微缺失患者出现精神心理发育迟滞（文章正在整理）。除此，我们和协和医院、复旦大学合作，利用脊柱侧弯队列队探索16p11.2微缺失携带者的脊柱侧弯表型异质性。首先利用全基因组芯片发现16p11.2区域微缺失是先天性脊柱侧凸的危险因素；然后对16p11.2区域内唯一的脊柱发育相关基因（TBX6基因）进行重测序，发现TBX6 基因的无义/移码变异导致先天性脊柱侧凸发生；综合基因组拷贝数和基因组变异数据后又分析了TBX6基因的单倍体型，研究最终结果发现每个具有脊柱侧弯的16p11.2微缺失患者，同时具有一个相同的TBX6 单倍体型（由3个tag SNP组成）。研究结果提示先天性脊柱侧凸属于一类复杂性遗传病，TBX6 基因不同形式的无效变异（缺失、无义/移码变异）本身还不足以导致先天性脊柱侧凸，通常需要联合一个常见的TBX6亚效等位基因（或者基因型）来共同致病。研究结果以原创性论著（Original Article）形式，发表在《新英格兰医学杂志》。