乳腺癌肿瘤微环境中Treg细胞的亚型功能的研究

研究目的：Treg细胞与肿瘤的形成与转归都有密切联系，是肿瘤生物治疗的可能靶点，但其亚型的功能分类和在乳腺癌中的确切作用方式尚未阐明。研究内容：本研究前期已检出乳腺癌患者血样和肿瘤组织标本中Treg细胞CD62L阳性比例较高；已分析模式动物FoxP3-GFP小鼠的CD62L+/CD44- 幼稚型Treg细胞的抑制功能和分化能力均较强。本课题拟分析不同临床分期乳腺癌患者外周血及肿瘤浸润淋巴细胞中，CD45RA+和CD62L+两种幼稚型Treg细胞的比例变化，探讨将Treg细胞亚型检测用于肿瘤预警、预后的可能性。进而研究Treg细胞亚型差异的分子机理，利用模式动物移植瘤模型及T细胞过继治疗模型，验证以调控Treg细胞为靶向的肿瘤细胞治疗临床前试验可行性。研究意义：乳腺癌肿瘤微环境中Treg亚型的细分和功能的阐明，将为开发逆转肿瘤免疫抑制的新药和乳腺癌生物治疗提供理论依据。

本项目研究了我国女性目前发病率较高的乳腺癌，患者的免疫微环境、肿瘤发生过程以及临床免疫治疗问题。我们首先从实验动物模型Treg细胞的表面标志分子分析中发现，Treg细胞根据表面标志分子CD62L/CD44可以分为幼稚型（naïve Treg）和记忆型（memory Treg）两个独立的亚群。在免疫抑制能力上幼稚型Treg比记忆型Treg表现出了更强的效应性T细胞增殖减弱作用，在细胞因子诱导分化能力上，幼稚型Treg比记忆型Treg保留了更多的分化能力，特别是向Th17方向的分化。在进一步对早期乳腺癌病人外周血、肿瘤组织淋巴细胞的研究中，对Treg细胞的表面标志分子CD62L、CD45RA进行分析，发现在人体中幼稚型Treg也具有较高的比例。并根据不同病理分型（不同lumina 亚型），细胞分裂速度（Ki-67阳性比例）等条件，对数据进行分层分析。初步推断，在恶性程度高的乳腺癌中，幼稚型Treg在外周血和肿瘤组织原位都出现聚集，并且在术后有较大下降，在化疗过程中也有下降，提示幼稚型Treg在一定程度上能够反应病人体内肿瘤负荷。通过该项目实施，初步得到了Treg细胞各亚型与乳腺癌分期、分级的相关性，为乳腺癌的早期诊断、术后预后判断提供理论依据和新的思路。同时，后续进一步对Treg细胞亚型的具体分子调控机制的研究，可提示临床肿瘤生物治疗的一个新的方向，对药物开发、临床治疗都有很高的借鉴价值。