Aspergillus lentulus的毒力因素及NLRP3炎症小体对毒力调控的机理研究

Aspergillus Lentulus is new sibling species belonging to the section Aspergillus Fumigatus, invasive pulmonary aspergillosis caused by A. lentulus is different from A. fumigatus that it can be fatal outcome to immunocompromised and non-immunocompromised patients. Pathogenesis of the A. lentulus is unclear. To study virulence and pathogenicity of A. lentulus, we will investigate the virulence, a number of factors supposedly involved in these pathogenesis processes to find out the relationship between virulence and the NLRP3 inflammasome.The Galleria mellonella as a model host to study virulence of A. lentulus and relatives species. G. Mellonella larvae’s survival time, body color and the damage degree of intestinal tissue cells were observed to evaluate the virulence.By detecting the level of IL-1β，the relevant inflammatory factors，and toxins to confirm formation of these virulence and the defense of host were regulated by NLRP3 but not others inflammasomes.Aim of this study is to find out pathogenicity and virulence of A. lentulus and the regulation ability of NLRP3 inflammasome in the process of infection and to control the invasive fungal disease provide theoretical basis.

Aspergillus lentulus是曲霉属烟曲霉组的新种，该菌致病性强，可引起免疫受损或非受损人群致命性感染，其致病机制不清楚。宿主对病原微生物的识别与应答高度依赖天然免疫系统，NLRP3炎症小体是该系统的重要组份 。以往研究证明NLRP3炎症小体在烟曲霉感染的应答中发挥重要作用。课题组前期研究也证实NLRP3参与皮肤癣菌感染的天然免疫反应。本项目在我们前期研究的基础上，研究A. lentulus可能的毒力因子与 NLRP3炎症小体相互作用的机理。A. lentulus 和烟曲霉是姐妹菌，因此有可能激活NLRP3，若不是通过NLRP3引起炎症反应，则有可能通过其他炎症小体引起炎症。本研究利用A. lentulus感染蜡螟模型，对其进行毒力评价；检测毒力形成的相关炎症因子和NLRP3的激活来揭示毒力的形成和强度是受NLRP3炎症小体调控。本研究有望对侵袭性曲霉病的防治提供新的理论依据。

Aspergillosis lentulus（A.lentulus）是曲霉属烟曲霉组的新种，已报告病例显示其可引起免疫受损或非受损人群致命性感染，报告病例逐年增多，且多愈后不良，提示该菌致病性强，但其致病机制尚不清楚。本研究利用蜡螟幼虫做为感染模型，对国内首次分离的A.lentulus进行毒力评价、毒力因子及宿主免疫反应中相关炎症因子检测，最后探讨了NLRP3炎症小体在A.lentulus宿主免疫反应中的作用及其可能机制。本研究结果提示：（1）A.lentulus对蜡螟幼虫具有致病性，其毒力与感染浓度正相关，但其毒力弱于烟曲霉和白色念珠菌，且其毒力具有作用相对缓慢、延迟的特点，提示A.lentulus的多耐药特性在感染不良愈后中伴有更重要角色；同时本地区菌株与标准菌株相比，毒力无明显地域差异；（2）A.lentulus作用于鼠树突状细胞后可引起IL-β的升高；（3）A.lentulus感染早期即伴有半乳甘露聚糖升高，其可作为感染早期诊断指标；（4）NLRP3炎症小体参与了宿主对A.lentulus天然免疫反应，在此过程中伴有Cathepsin B释放、ROS的产生和钾离子外流。通过本研究，拓宽了国内外同仁对A.lentulus毒力及致病机制的认识，同时对临床诊治提供了新的思路。