脂氧素A4保护胰腺炎肺损伤机制：对肿瘤坏死因子炎症通路和死亡通路的研究

重症急性胰腺炎是病死率最高的消化系统疾病之一。重症急性胰腺炎引发的严重肺损伤是其最常见的直接死因，因此探讨胰腺炎肺损伤的防治方法及其机制具有重要的现实意义。我们的前期研究发现脂氧素A4能显著改善急性坏死性胰腺炎引发的肺损伤。为阐明其具体作用机制，我们设想脂氧素A4可能是通过抗炎作用及提高肺内细胞对炎症损伤的抵抗作用，共同达到肺脏保护效果。为证实此设想，设计了体内和体外两方面实验研究脂氧素A4对炎症介质介导的肺血管细胞损伤的影响，针对肺血管内皮细胞TNF-α途径中炎症通路和细胞细胞死亡（凋亡）通路上关键蛋白的变化，以证明脂氧素A4保护肺脏的确切途径。本课题首次采用脂氧素A4对急性坏死性胰腺炎引发的肺损伤进行干预并探讨其保护机制，从炎症引发的损伤保护机制入手探索胰腺炎过度发展的全身炎症反应的防治，不仅为重症急性胰腺炎早期治疗提供新的治疗手段，也为引发过度炎症反应的多种危重病的治疗开辟新思路。

阻断病变发展是有效治疗胰腺炎的方法，其中最大的挑战是抑制局部和全身的炎症级联反应。本课题首次采用脂氧素A4（炎症刹车剂）干预急性坏死性胰腺炎局部和系统性的炎症反应，对局部和远端肺损伤进行评估，并从炎症通路和相关的死亡通路进行了深入的机制研究。从炎症引发的损伤保护机制入手探索胰腺炎过度发展的全身炎症反应的防治，不仅为重症胰腺炎早期治疗提供新的治疗手段，也为引发过度炎症反应的多种危重病的治疗开辟新思路。我们的前期研究发现脂氧素A4能显著改善急性坏死性胰腺炎及其引发的肺损伤。为阐明其具体作用机制，我们设想脂氧素A4可能是通过阻断炎症通路作用及提高细胞保护作用而达到治疗目的，共同达到肺脏保护效果。为证实此设想，设计了体内和体外两方面实验研究，突出脂氧素A4对炎症介质介导的肺血管细胞损伤的影响，针对肺血管内皮细胞TNF-α途径中炎症通路和细胞凋亡通路上关键蛋白的变化，以证明脂氧素A4保护肺脏的确切途径。结果发现：脂氧素A4能抑制中性粒细胞分泌TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子，且该抑制作用具有剂量依赖性，但当达到一定浓度后（本研究结果提示其浓度介于100ug/l~1000ug/l），其抑制作用将不再增强，提示脂氧素A4确能减轻中性粒细胞介导的炎症反应，对处于过度炎症反应状态的的机体可能产生保护作用；LXA4可以抑制TNF-α引起的人肺微血管内皮细胞促炎症反应介质的产生，并且上述作用可能与LXA4保护SAP并发的ALI有关；LXA4抗炎作用的机制可能与上调HO-1的表达及抑制NF-κB和p38 MAPK信号通路有关；LXA4可能通过抑制TNFR P55受体及其相关因子的信号传导，通过ERK、JNK通路发挥抗炎作用，而抑制内皮细胞炎症相关因子的表达，这可能是重症急性胰腺炎合并肺损伤时LXA4发挥抗炎作用的机制之一；体内试验部分又采用静脉途径和区域动脉灌注途径给予脂氧素A4干预SAP-ALI大鼠，结果显示LXA4对重症急性胰腺炎具有治疗作用，能降低胰腺系数、减少胰腺水肿，抑制胰腺组织中性粒细胞渗出，降低胰腺病理评分；能抑制SAP大鼠体内多种促炎因子的产生，对SIRS具有调节作用；产生上述作用的机制可能是通过诱导胰腺组织HO-1表达增强，抑制NF-κB向核内转移，从而减少炎症因子的产生。