斑蝥素类PP1和PP2A双重抑制剂的结构优化与构效关系研究

The structural optimization of the natural products is an important way for new drug development. Cantharidin is the active principle of the Chinese blister beetle (Mylabris phalerata) which exerts profound cytotoxicity towards tumor cells since it has been reported to have an effect on the control of cell cycle regulation, protein phosphatase 1 (PP1) and protein phosphatase 2A (PP2A) inhibitors. This programme, based on the research results of preliminary studies, according to the structural features of PP1 and PP2A，rational drug design and computer assisted analysis to design new types of cantharidin derivtive, and according to virtual screening and evaluation of the initial drugs, to direct the synthesis of target molecules, furthemore, from the cellular and molecular level of screening antitumor activity of the target molecule and PP1 and PP2A inhibitions and analysis of SAR, to strive preferably 1-2 novel antitumor candidate drugs on the basis of in vivo antitumor activity evaluation.

天然产物的结构优化是新药研发的重要途径之一。本课题以具有抗肿瘤活性并含独特升高白细胞作用的PP1和PP2A蛋白磷酸酶抑制剂-天然产物斑蝥素为研究对象，在总结前期研究成果的基础上，根据PP1和PP2A的结构特点，利用分子杂合、类药性分析等合理药物设计及计算机辅助方法，设计新型斑蝥素衍生物，并在虚筛及初步类药性评价的基础上，定向合成目标分子，分别从细胞和分子水平筛选目标分子的抗肿瘤活性及PP1、PP2A酶抑制作用，分析构效关系，并在动物体内抗肿瘤活性评价的基础上，力争优选出1-2个具有开发前景的新颖抗肿瘤候选药物。

天然产物的结构优化是新药研发的重要途径之一。本课题以具有抗肿瘤活性并含独特升高白细胞作用的PP1和PP2A蛋白磷酸酶抑制剂—天然产物斑蝥素为研究对象，在总结前期研究成果的基础上，根据PP1和PP2A的结构特点，利用分子杂合、类药性分析等合理药物设计及计算机辅助方法，设计新型斑蝥素衍生物，并在虚筛及初步类药性评价的基础上，定向合成目标分子，分别从研究成果.（1） 建立PP1和PP2A酶分子对接模型（Induced Docking），为新型PP1和PP2A酶抑制剂的进一步研究与开发提供更为精确的指导。.（2）合成新型斑蝥素类衍生物约50-60个，通过体内外抗肿瘤活性及类药性评价获得3~5个具有PP1和PP2A酶抑制作用细胞和分子水平筛选目标分子的抗肿瘤活性及PP1、PP2A酶抑制作用，分析构效关系，并在动物体内抗肿瘤活性评价的基础上，优选出具有开发前景的新颖抗肿瘤候选药物。