急性胰腺炎微环境响应的腺泡细胞靶向纳米给药系统的构建及研究

Acute pancreatitis(AP) therapy is hindered by lack of targeting drug delivery system. Identifying and discovering a pancreatic acinar cell (PAC) targeted nanoparticle system which has ability to penetrate the tight junction of PAC (Blood-Pancreas-Barrier, BPB), has an important significance and broad application prospect. However, it is challenge to develop a drug delivery system to target PAC efficiently. In our previous study, pancreas targeted prodrug was used to treat AP, resulting in inhibition of pancreatic injury and suppressing the pathological process. However, the targeted efficiency to pancreas was not high. Based on the properties and intracellular microenvironment of PAC, in the present study, a multifunctional nanoparticle system for PAC was developed using β-cyclodextrin, PEG and glutamic acid. The nanoparticle system not only target to lesion area and PAC, but also release drugs quickly in PAC. Afterward, the targetability to injured tissue , targeted efficiency to PAC, and the drug release controllability would be studied using Rhein as the model drug. Moreover, the mechanistic study of the nanoparticle system would be performed. Therefore, this project is novel, and will be a beneficial trail for developing PAC targeted delivery system.

针对急性胰腺炎（AP）的靶向给药系统研究极为匮乏。首先胰腺腺泡细胞（PAC）紧密连接即血胰屏障影响了药物的治疗效果，其次PAC损伤是AP的始发因素，因此PAC靶向给药系统的开发对于AP的治疗具有重要的意义和应用前景。然而，如何实现高效精准靶向PAC是个亟待解决的问题。我们在前期研究中，以胰腺靶向前药的方法可明显减缓AP的病理进程，但也发现该给药系统靶向效率不足的缺陷。本课题利用PAC的生理特征及AP期间该细胞内微环境酶的差异，以谷氨酸、PEG及环糊精作为多重靶向定位的载体材料，设计一个先靶向胰腺病灶部位、可高效地被PAC摄取及利用损伤PAC细胞内微环境α-淀粉酶的差异实现药物快速释放的PAC靶向纳米给药系统。建立细胞和动物模型，以大黄酸为模型药物，研究该纳米粒对PAC的靶向定位能力。阐明其逐级靶向过程和抗炎机制，为探索新型给药系统治疗AP提供理论基础和实验依据。

急性胰腺炎已成为导致人类死亡的重要原因，且发病率逐年上升。但是针对急性胰腺炎（AP）的靶向给药系统研究极为匮乏。PAC损伤是AP的始发因素，并且胰腺腺泡细胞（PAC）紧密连接即血胰屏障影响了药物的治疗效果，因此PAC的精准靶向是AP治疗的一个重要策略。本课题利用PAC的生理特征及AP期间该细胞内微环境酶的差异，以谷氨酸、PEG及环糊精作为多重靶向定位的载体材料，设计一个先靶向胰腺病灶部位、可高效地被PAC摄取及利用损伤PAC细胞内微环境α-淀粉酶的差异实现药物快速释放的PAC靶向纳米给药系统，深入研究PAC靶向效果，考察体内药效，为PAC靶向药物传递系统提供新方法。本项目将合成的L-AA-PEG/CD材料包覆于载有甲泼尼龙（MP）的纳米粒上，实现PAC的多功能靶向。所设计的L-AA-PEG/CD纳米粒粒径为153.6nm，透射电镜结果显示该纳米粒呈较规则的圆球形。通过测定α-淀粉酶存在下的药物累积释放度，证明了L-AA-PEG/CD纳米粒具有α-淀粉酶酶敏感的能力。AR42J细胞模型一系列实验表明该纳米粒无明显细胞毒性，氨基酸的修饰能显著增强细胞对载药纳米粒的摄取，且该摄取过程是氨基酸转运体介导的，以能量依赖、网格蛋白介导的内吞途径进入细胞的。该递药系统AP期间可在胰腺部位特异性富集，有效提高了胰腺靶向能力。此外，体内AP模型发现L-AA-PEG/CD纳米粒能够对AP起到有效的治疗作用。综上，我们的研究表明L-AA-PEG/CD纳米粒可能成为AP治疗的新型多功能PAC靶向药物载体，为新型靶向药物的应用提供了实验基础。