调控REV3表达并复合抗癌药物对消化道肿瘤发展的协同抑制

基本信息
批准号:81060170
项目类别:地区科学基金项目
资助金额:26.00
负责人:徐方
学科分类:
依托单位:宁夏医科大学
批准年份:2010
结题年份:2013
起止时间:2011-01-01 - 2013-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:金彩霞,隋御,李元杰,卞良,张新慧,王志忠,高源,张涛,黄金娟
关键词:
干预肿瘤RNAiDNA跨损伤修复REV3基因
结项摘要

DNA跨损伤修复是机体耐受DNA损伤进行复制的一种应急方式,可引发遗传不稳定、突变和肿瘤的产生。本室的国际合作者曾率先提出在该系统存在两条旁路:无误性修复和易误性修复。本室曾以哺乳类正常细胞为研究模板,对两条旁路中的重要基因代表REV3与MMS2进行过相关功能研究,获得了对本次肿瘤细胞研究有重要价值的信息。此次研究仍以REV3为目的基因,将宁夏地区高发的消化道肿瘤作为研究靶点,通过设计离体细胞培养和在体动物试验方案,以RNA干扰技术特异性下调目的基因REV3的表达,选择传统化疗药物和宁夏道地中药,以不同的给药方式(单一/复合)进行抑癌,结合组织形态学、细胞遗传学、分子生物学等不同水平的检测,综合评价REV3对肿瘤细胞遗传信息表达的影响,探讨调控REV3表达辅以联合用药对肿瘤发展的协同抑制效应,为揭示DNA跨损伤修复与肿瘤发生的关系,寻找有效诊治、预防肿瘤的途径提供理论依据。

项目摘要

项目“调控REV3表达并复合抗癌药物对消化道肿瘤发展的协同抑制”(NO.81060170),已按照原申请书和计划书的设定全部完成。.该研究是课题组“DNA损伤修复途径与肿瘤发生发展关系”研究工作的延续和深入。实验选择以宁夏地区高发的消化道肿瘤细胞为研究靶向,在此基础上拓宽观测对象,构建了相应的移植瘤动物模型;选择DNA跨损伤合成(translesion DNA synthesis, TLS)途径中,编码多聚酶ζ(polζ)催化亚基的REV3基因为目的基因,TLS是生物体耐受DNA损伤进行复制的一种应急方式,它可使细胞暂时逃逸死亡,却可引发遗传不稳定、突变和肿瘤的产生,该通路基因表达的改变是促进肿瘤发生的潜在因素。众多的DNA聚合酶中,polζ在突变中扮演着重要角色,降低或阻断编码其合成的REV3基因表达会增加细胞对理化诱导物的敏感性,降低细胞自发及诱发的突变率,影响细胞增殖周期和细胞遗传信息的稳定表达。实验中运用RNA 干扰技术特异性地下调目的基因表达,再选择以DNA损伤为靶点的顺铂和槐定碱为实验用药,辅以不同的给药方式(单一/复合)与调控目的基因一道进行“协同抑癌”研究。这两类药物前者进入细胞后能产生DNA的链内和链间交连、蛋白质交连以及DNA加合物,从而抑制DNA的转录和复制,损伤能够启动细胞周期蛋白,导致细胞的凋亡,但长时间使用会给机体带来毒性,并产生耐药性,TLS途径在修复铂类化疗药物引起的DNA损伤中,是通过polζ修复DNA交连发挥作用的。后者是传统的中药,有着较好的抑癌生物活性且温和、缓释、毒副反应低。.通过“基因+药物”的抑癌实验,结合组织形态学、细胞遗传学、分子生物学等不同水平的检测,综合评价REV3 对肿瘤细胞遗传信息表达的影响,初步证实:下调REV3表达辅以不同的给药方式(单一/复合),对消化道肿瘤的治疗有协同抑制效应,可提高肿瘤细胞对药物的敏感性,逆转肿瘤细胞耐药性,促进细胞凋亡,由此可降低药物的使用剂量,减少药物毒副作用对机体的损害,因此REV3有望成为消化道肿瘤基因治疗新的潜在靶点。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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