狼毒乙素和新狼毒素A在大鼠和人的代谢机理研究

狼毒作为有毒中药收载于中国药典2010版，其药物代谢机理及动力学研究性质尚不清楚，影响了临床应用和深度研发。狼毒乙素和新狼毒素A是中药狼毒的主要成分，我们已发现狼毒乙素在人肝微粒体、HepG2细胞和人重组酶的羟基化产物和葡萄糖醛酸化产物。本项研究拟在前期工作基础上综合应用Caco-2细胞、人源化MDR1、BCRP、OATP1B1、OCT1等转基因细胞、人源化重组CYP、UGT等药物代谢酶、RNA干扰、原代肝细胞、微粒体和整体动物等体内外吸收代谢模型，从基因-蛋白-细胞-生物体等多个层面研究狼毒乙素、新狼毒素A的体内外吸收代谢机理，阐释毒性成分的生物转化规律，发现主要代谢途径和代谢酶及主要代谢产物，揭示药物代谢/毒物代谢动力学规律，明确其组织分布，预测可能的毒性靶器官，为狼毒的深入开发和合理应用提供科学依据。

狼毒作为有毒中药收载于中国药典2010版，具有毒-效双重性。因其安全范围窄且作用机理不明确，引起诸多不良事件，严重影响狼毒的临床应用。药物代谢研究对有毒中药作用机理的阐明、毒性和有效性的阐释、安全性的评价等均起着举足轻重的作用。在青年科学基金项目的资助下，在课题负责人与项目组成员的共同努力之下课题组顺利完成了课题中合同规定的主要指标和相关的技术指标，取得了预期的成果。本课题以中药狼毒主要毒性成分狼毒乙素、异新狼毒素A、狼毒色原酮、新狼毒素B为切入点，从蛋白-细胞-生物体多个层面系统研究了毒性成分的体内外代谢产物、主要代谢途径、代谢酶以及狼毒毒性成分的吸收转运机理，结果表明狼毒的主要成分在大鼠和人的体内外均发生代谢，CYP450和UGTs参与了这些代谢反应，主要代谢途径为羟基化、甲基化、葡萄糖醛酸化、乙酰化、脱羟基化、降解等；其中双黄酮类化合物的口服生物利用度较低，原因是与其发生广泛代谢以及是转运蛋白的底物或抑制剂有关。有鉴于此，临床联合用药中要警惕发生药物-药物相互作用。本课题的研究结果将为有毒中药狼毒的临床安全有效使用提供科学依据。本课题共发表标注受此基金资助的相关SCI论文4篇，国内一级期刊1篇，正在投稿相关SCI论文3篇，1篇获得浙江省自然科学学术奖三等奖；参与国际会议交流1次，培养博士生1名。