PITP家族蛋白SEC14L2/Sec14l3在细胞自噬过程中的功能及机制研究

Autophagy, as a general degradation and recycling system in eukaryotic cells, connects cellular adaptation with extracellular circuitries that impinge on immunity and metabolism. Its dysfunction is always linked to various diseases, such as degenerative diseases, diabetes, cancer and so on. However, it’s still unknown about how autophagic membrane arises and how the initial PI3P accumulates. Here, our previous data reveal that PITP member SEC14L2/Sec14l3 could be involved in autophagy and mediate cellular PI3P transport, indicating its potential functions in PI3P docking. In addition, this project aims to demonstrate functions and molecular mechanism of SEC14L2/Sec14l3 during autophagy, using mammalian cell and zebrafish as model. What’s more, we will also try to identify potential factors and explore their mechanisms, in order to uncover functions of autophagy in physiology and pathophysiology and provide new clues for therapy of human related diseases, which advances a lot in scientific significance.

细胞自噬作为真核细胞中广泛存在的一种降解／再循环方式，对于细胞感知胞外信号从而调节自身免疫及代谢机制非常关键。自噬活动的异常与退行性疾病、糖尿病、癌症等疾病的发生密切相关。然而关于自噬小体膜结构的来源及最初PI3P如何停靠富集目前仍不清楚。本项目前期工作发现PITP家族蛋白SEC14L2/Sec14l3可以参与调控自噬的发生，并且可以介导PI3P在胞内的转运，暗示其可能调控自噬小体中PI3P的富集。在此基础上，本项目拟利用哺乳动物系结合斑马鱼退行性疾病模型，阐述SEC14L2/Sec14l3在细胞自噬中的功能及作用机制。同时鉴定与其共同发挥功能的新的关键因子，揭示细胞自噬在生理及病理条件下的生物学功能，为未来疾病的研究与治疗提供新的线索，具有重大的科学意义。

细胞自噬作为真核细胞中广泛存在的一种降解／再循环方式，对于细胞感知胞外信号从而调节自身免疫及代谢机制非常关键。自噬活动的异常与退行性疾病、糖尿病、癌症等疾病的发生密切相关。然而关于自噬小体膜结构的来源及最初PI3P如何停靠富集目前仍不清楚。本项目系统地阐述了PITP家族蛋白SEC14L2/Sec14l3在细胞内多种细胞器的稳态维持中的功能。研究发现，该蛋白主要定位于一种高尔基体来源的小泡上，并且该小泡广泛地参与不同细胞器之间的互作，包括内质网和内吞体。利用抑制剂或者基因敲除的办法干扰该囊泡的功能后，细胞表现出明显的内吞体分裂缺陷，功能上也表现为 Transfferin的转运上膜变缓延迟。内吞体作为溶酶体的早期阶段，其形态及功能的维持对于后期自噬小体的功能发挥均有重要影响 ，了解内吞体形态如何维持对认识自噬小体来源提供重要根据。