均三氮苯类除草剂致多巴胺能神经损伤机理研究

环境化学因素对帕金森病(PD)的发病所起的作用越来越引起人们的重视。已有研究表明大量使用的均三氮苯类除草剂阿特拉津(ATR)可引起试验动物产生与PD相关的多巴胺(DA)能神经元损害，但确切机制不甚明了。本研究采用细胞体外培养和整体动物试验结合方法，利用分子生物学的技术和手段，从DA系统代谢相关基因入手，探讨均三氮苯类除草剂所致DA能神经元毒性的机制；同时，采用动物早期（孕期、哺乳期、幼儿期）接触低剂量的均三氮苯类除草剂，对其成年后DA神经元的损伤情况，并从其对与DA神经元分化、发育、存活密切相关的Nurr1基因的表达来阐述其机制。

均三氮苯类除草剂是世界上广泛使用的除草剂，因其水溶性差，难降解等特点可长期存在地表及地表水中从而影响人类健康。体外实验研究表明阿特拉津（ATR）能抑制PC12细胞生长和分化，同时使细胞内酪氨酸羟化酶（TH）表达下调，造成多巴胺（DA）能神经元损伤。动物实验研究表明在孕期及哺乳期接触ATR能使大鼠成年后中脑核受体相关因子1（Nurr1）的表达下调，从而影响DA的转运功能（Ⅱ型囊泡转运体VMAT2的表达下调），干扰囊泡对DA的储存和重摄取功能，使黒质纹状体内DA含量降低，造成DA能神经元损伤。青春期接触ATR，大鼠成年后亦可使Nurr1的表达下调，除了影响DA的转运功能外还影响DA的代谢功能。因此我们认为Nurr1作为神经系统早期发育的关键成员对DA的合成转运以及储存都有着明确的调控作用。对于西玛津的研究表明西玛津能抑制MN9D神经细胞生长和分化，使细胞内TH和Nurr1的mRNA的表达升高，使Lmx1b和Pitx3的mRNA的表达下降，从而造成DA能神经元损伤。这说明西玛津是通过Lmx1b和Pitx3在神经元早期特异性分化中起作用，诱导DA能神经元损伤而不是通过Nurr1起作用。