阿特拉津致多巴胺分泌减少及多巴胺能神经元死亡机制研究

Parkinson's disease(PD),which is characterized by a loss of dopaminergic neurons(DAN) and decreased dopamine(DA) production result in paralysis agitans,is the second neurodegenerative disorder in importance after Alzhermer's disease.Research indicated that less than 10% of PD cases are releated to heredity,while over 90% cases are likely linked to evironmental factors especial environmental contaminants. A widely used herbcide atrazine,which belongs to s-triazine,has the effect of decreasing DA neurotransmitter secretion and loss of dopaminergic neurons,but the mechanism is unknown.In this study proposal, both in vivo and in vitro methods, combined with mordern molecular techniques,are going to be used to reveal the possible mechanism of decreasd DA production and DAN degeneration and death.In the sudty,the research tasks will involve the DA synthesis,storage and metablism;The occurrence,differentiation and progression of DAN as well as interaction with star astrocytes are also be carried out in the study.All the results mentioned above will give the toxicological information for intensive exploring of toxicity of s-triazine and provention of PD.

帕金森病（PD）是仅次于阿尔兹海默病（AD）居于第二位的神经退行性疾病，其病理变化为中脑黑质纹状体部细胞病变至多巴胺（DA）生成减少导致机体的震颤麻痹症状。研究表明PD发生10%与遗传有关，90%与环境因素（环境化学因素）有关。阿特拉津（ATR）是广泛使用的均三氮苯类除草剂，已有研究表明其具有降低DA神经递质分泌和减少多巴胺能神经元（DAN）数量的作用，但其机制并不清。本研究采用细胞体外培养和整体动物试验相结合的方法，运用现代分子生物学技术，从DA神经递质的合成、储存、代谢，DAN的发生、分化、发展，星型胶质细胞与DAN的交互作用，DAN的退行性变化与死亡等诸多相关因素，探讨ATR致DA分泌减少和DAN退化与死亡过程的可能机制，为进一步探讨均三氮苯类除草剂的神经毒性和预防PD的发生提供毒理学的依据。

阿特拉津作为主要的均三氮苯类除草剂之一，因其低毒、高效、成本低、环境污染小等特点被世界范围内广泛使用，但其半衰期长、不易降解、可长期存在地表及地表水的特点严重影响人类健康。体外实验研究表明阿特拉津（ATR）能抑制 PC12细胞生长和分化，使细胞内酪氨酸羟化酶（TH）表达下调；激活小胶质细胞的炎性反应，产生活性氧（ROS）和炎症因子（IL-Iβ和TNF-α），造成多巴胺（DA） 能神经元损伤。动物实验研究表明在发育期和成年期接触ATR能使大鼠脑组织黒质纹状体内多巴胺含量降低，激活多巴胺能神经元的细胞凋亡和细胞自噬发生；同时可以促进小胶质细胞的炎症反应和炎性因子的释放，诱导细胞凋亡的发生，造成DA能神经元损伤坏死。青春期接触ATR，大鼠成年后亦可使TH的表达下调，且TH和自噬凋亡蛋白表达无法逆转，说明阿特拉津不仅可以影响DA的转运功能，还可通过调控线粒体功能影响DA的代谢。因此我们认为均三氮苯类除草剂阿特拉津可通过不可逆调控细胞凋亡和细胞自噬通路来减少DA含量，致使多巴胺能神经损伤。