以Kv1.5钾通道为靶标从中药中寻找特异性治疗房颤先导化合物

心房纤颤是老年人群最常见的心律失常，是威胁其生命健康的重要疾病。虽然目前治疗房颤的药物较多，但都不是选择性作用于心房，常会引起严重不良反应。因此，研制高选择性抗房颤药是当前国际医药界的热点之一。Kv1.5钾通道是一种大量表达于人心房组织的电压门控性钾通道，研究表明特异性针对Kv1.5钾通道的抑制剂可延长心房肌不应期，拮抗心房纤颤，而对心室电活动无影响。. 我们在从传统中药中寻找选择性治疗房颤药物的过程中，从雪莲花中发现能够特异性抑制Kv1.5钾通道的化合物acacetin，该成果已获美国专利授权。在此基础上，我们又发现黄芪和石菖蒲95%酒精提取物对Kv1.5钾通道具有显著的抑制活性，从黄芪中分离得到的一些单体化合物对该通道显示出不同程度的抑制活性。本课题拟在活性跟踪指导下，对两种传统常用中药展开深入系统研究，阐明两种中药临床治疗房颤的物质基础，为研制特异性新型抗房颤创新药物奠定基础。

随着全世界人口老龄化的加剧，一些衰老相关的疾病，如心房纤颤的发病率正逐年攀升。本项目对黄芪和石菖蒲两种中药抗房颤作用的有效部位进行了系统的化学成分研究，从黄芪中发现两个黄酮类化合物（Isoliquiritigenin和Isomucronulatol）对Kv1.5钾离子通道具有显著的抑制活性。此外，发现石菖蒲中部分木脂素类化合物对Kv1.5钾离子通道具有不同程度的抑制活性，其中细辛醚的二聚体显示出更为显著的抑制活性。上述研究首次阐明了黄芪和石菖蒲治疗房颤的物质基础。目前，已对活性化合物Isoliquiritigenin进行了全合成及衍生物的制备，共制备完成60多个不同类型的衍生物，为进一步分析其构效关系奠定了工作基础。 . 黄芪和石菖蒲临床上除用于治疗房颤之外，还分别具有抗衰老、抗老年痴呆作用。鉴于衰老与很多老年人群常见疾病关系密切，我们首次利用模式生物秀丽隐杆线虫作为整体动物筛选模型，初步研究证明黄酮类化合物为黄芪具有延缓衰老作用的物质基础之一。此外，由不同数量细辛醚结构单元聚合而成的木脂素类化合物能够显著延缓CL4176线虫的瘫痪，表明该类木脂素化合物也是石菖蒲抗老年痴呆作用的物质基础。. 上述研究进一步丰富了对黄芪和石菖蒲的临床功效的认识，为阐明黄芪和石菖蒲的抗房颤作用、延缓衰老、抗老年痴呆作用提供了一定的研究基础。为从延缓衰老物质中寻找治疗相关衰老方面的疾病提供了研究思路。.